嬰兒血管瘤治療新方法最新突破

嬰兒血管瘤治療新方法在2015年歐皮會受國際關(guān)注

第24屆歐洲皮膚性病學(xué)年會（EADV）于2015年10月7-11日在丹麥?zhǔn)锥几绫竟e辦。四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科冉玉平教授在會上做報告。冉教授在臨床工作中發(fā)現(xiàn)嬰兒血管瘤的新療法，在系列病例觀察積累基礎(chǔ)上獲得國家自然科學(xué)基金資助做分子機理探討。此為基于臨床的原創(chuàng)研究，經(jīng)大會學(xué)術(shù)委員會權(quán)威專家嚴(yán)格評審從眾多投稿中脫穎而出，定在最新突破（Late Breaking News）會場報告。冉教授用治療前后臨床和皮膚鏡觀察相片、生動講述了嬰兒血管瘤新療法發(fā)現(xiàn)的故事和機理研究進展，吸引了全場皮膚科專家。兩位大會主席對冉教授的發(fā)現(xiàn)表示濃厚興趣，多位同行前來與冉教授握手合影表示祝賀。 

附：口服伊曲康唑成功治療嬰兒血管瘤:病例系列報道

摘 要

治療嬰兒血管瘤對臨床醫(yī)生具有挑戰(zhàn)性，尤其是當(dāng)其伴有劇烈疼痛和進食困難時。目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為糖皮質(zhì)激素或普萘洛爾，但臨床效果并不總是理想的。我們現(xiàn)報道使用口服伊曲康唑（5 mg/kg/d）成功治療6例嬰兒血管瘤。治療第1個月皮損血管瘤顏色變淺、血管瘤生長速度放緩，隨訪第3個月時所有患兒皮損明顯改善。最后所有皮損改善80～100%。療效經(jīng)過醫(yī)生和患兒家長共同評判?？诜燎颠蛞缽男粤己?，不良反應(yīng)較少且輕微。雖然伊曲康唑?qū)δ承┠[瘤在體內(nèi)外實驗中均有抑制血管生成和抑制腫瘤生長的作用，但伊曲康唑治療嬰兒血管瘤的機制還需深入探討。

臨床資料

第一個患兒為2個月大女嬰，因左臀部與大腿之間褶皺處血管瘤破潰10天（圖1a）于2011年11月23日就診。潰瘍處取分泌物鏡檢和培養(yǎng)確認有白念珠菌感染。為治療局部真菌感染和可能的繼發(fā)細菌感染，我們給予患兒口服伊曲康唑膠囊（5 mg/kg/d）（每100mg膠囊微粒被均勻分成5等份，每份20mg混溶于全脂牛奶送服，100mg分5天服完），同服頭孢地尼50mg/d，外用1％萘替芬-0.25％酮康唑乳膏。7天后真菌鏡檢陰性。12天后停用頭孢地尼。伊曲康唑共給藥14天，總量280mg。潰瘍?nèi)車鷼埩舡h(huán)狀紅斑（圖1b），彩色超聲多普勒檢查為血管瘤。因春節(jié)來臨，患兒父母決定延遲血管瘤治療。3個月后，隨訪發(fā)現(xiàn)大部分血管瘤奇跡般消失（圖1c）。

圖1 第1例和第2例患兒口服伊曲康唑的臨床療效。第1例患兒（a）治療前，（b）隨訪半個月，（c）隨訪3個多月。第2例患兒（d）治療前，（e）隨訪1個月，（f）隨訪3個多月，（g）和最后一次隨訪（19個月）。

第二個患兒為4個月大女嬰，體重7kg。發(fā)現(xiàn)右手中指和環(huán)指間血管瘤潰爛結(jié)痂，血管瘤累及整個手背（圖1d）。當(dāng)觸碰該皮損時患兒因疼痛而哭鬧。根據(jù)KOH鏡檢結(jié)果診斷為繼發(fā)念珠菌感染。經(jīng)過詳細溝通，患兒家長同意接受伊曲康唑治療潰瘍及血管瘤。口服伊曲康唑劑量為100mg分3天服用完，共服用14天，總劑量為470mg。同時局部用生理鹽水濕敷7天，潰瘍愈合，1個月后血管瘤輕微退色，3個月后紅斑明顯消退（圖 1e）。6個月后紅斑已大部分消失（圖1f）。在隨訪19個月后，右手血管瘤已經(jīng)不易認出（圖1g）。

圖2 第3-6例患者口服伊曲康唑的臨床療效（隨訪時間從左至右）。第3例患兒（a）治療前，隨訪1個月、3個月和最后一次隨訪（12個月）；第4例患兒（b）治療前，隨訪1個月、3個月和最后一次隨訪（12個月）；第5例患兒（c）治療前，隨訪1個月、3個月和最后一次隨訪（6個月）；第6例患兒（d）治療前，隨訪1個月、3個月和最后一次隨訪（6個月）。

 

在患兒家長知情同意前提下，口服伊曲康唑還被應(yīng)用于其它4例（女3例，男1例）未發(fā)生潰瘍的血管瘤患兒。4名患兒的血管瘤無論從顏色和大小上都得到了80～100%的改善（圖2）。所有6例患兒的臨床特點與治療過程詳見表1（略）。伊曲康唑口服劑量為5 mg/kg/d（20～50mg/d），總量平均為1299 mg （280～2379 mg）。療程2～9周，隨訪周期平均為9.7個月（3～19個月）。在隨訪第1個月，所有病例均可見血管瘤顏色稍變淡，生長速度變緩。隨訪3個月后皮損顏色明顯變淡?；純嚎诜燎颠虻囊缽男粤己谩８喂δ芎脱Ｒ?guī)治療前后結(jié)果均正常。有2個患兒曾出現(xiàn)腹瀉，但很快好轉(zhuǎn)，并未中斷治療。

討 論

為避免對患兒進行侵入性檢查及應(yīng)對家長的擔(dān)憂，本組患兒未做病理活檢，而依據(jù)臨床表現(xiàn)及彩色超聲多普勒檢查診斷血管瘤。所有患兒的血管瘤均在出生后發(fā)現(xiàn)且有長大趨勢，排除了“快速消退先天性血管瘤”，后者在出生時就已經(jīng)成熟。血管瘤在出生后第1年處于快速增殖期，隨后進入穩(wěn)定期和消退期，可在5-10歲時退化或完全消退。本文6例嬰兒血管瘤（2～5個月大）在口服伊曲康唑后1個月部分皮損消退，在3個月后所有患兒皮損均明顯消退，部分患兒痊愈。因此伊曲康唑可使嬰兒血管瘤在1歲之內(nèi)消退，表明伊曲康唑與血管瘤消退密切相關(guān)，為血管瘤治療提供了更優(yōu)化方案，可預(yù)防和減少血管瘤的醫(yī)療風(fēng)險及瘢痕等。伊曲康唑是一種安全、高效的三唑類抗真菌藥物，在世界范圍使用20余年。伊曲康唑在門診患者使用中安全性良好，即使用于嬰兒。其親脂性使得藥物在皮膚、指甲、肌肉和肝臟中濃度高。伊曲康唑在大多數(shù)組織中的濃度為血漿濃度的2-3倍，在女性生殖道中約為5-6倍，在皮脂腺密集的皮膚中高達10倍，在脂肪組織中高達20倍。血管瘤為良性實體瘤，故伊曲康唑也可能在瘤體中維持較高藥物濃度達到治療目的。伊曲康唑有效藥物濃度在停藥后可在角質(zhì)層保持4周，指甲保持6周。因此，伊曲康唑在組織中較高和持久藥物濃度可能是用藥2周治療嬰幼兒血管瘤有效的原因。

迄今在所有唑類藥物中伊曲康唑除了抗真菌外還有獨特的較強地選擇性抑制血管內(nèi)皮細胞增生作用，在很低濃度即可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞，其IC50為0.16umol/L，比人包皮成纖維細胞和Jurkat T細胞的都低很多。最近在體內(nèi)外實驗中也被證實伊曲康唑?qū)δ[瘤有治療作用。在多發(fā)原發(fā)性異種移植肺癌模型中，伊曲康唑有抗血管生成作用和改善細胞毒性化療藥物的療效。伊曲康唑治療中晚期肺癌患者中也取得了相同療效。約翰霍普金斯大學(xué)發(fā)現(xiàn)高劑量伊曲康唑（600mg/day）對去勢抵抗的前列腺癌患者有一定抗腫瘤活性。在最近另一項開放探索性II 期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)伊曲康唑有抗基底細胞癌作用。已知伊曲康唑影響血管生成及抗腫瘤作用機制是直接阻斷促血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子，還可通過抑制hedgehog信號通路下調(diào)促血管生成因子受體表達、調(diào)控上皮-間充質(zhì)相互作用、細胞增殖、細胞周期、生存和血管新生等。伊曲康唑通過破壞內(nèi)皮細胞膽固醇轉(zhuǎn)運來抑制其哺乳動物雷帕霉素靶點，從而影響內(nèi)皮細胞的存活。正如Leaute-Labreze等2008年首報β-受體阻滯劑普萘洛爾可用于治療嬰兒血管瘤一樣，伊曲康唑首次用于治療血管瘤也緣于偶然，而在隨后的5例治療中得以證實，雖然機制尚不清楚，但有望成為一種安全、方便的治療血管增生性疾病，特別是嬰兒血管瘤的新方法。

（譯自：Ran Y, Chen S, Dai Y, Kang D, Lama J, Ran X, Zhuang www.genefish.cn treatment of oral itraconazole for infantile hemangiomas: A case www.genefish.cn of Dermatology, 2015, 42: 202-206）

【專家介紹】

 冉玉平

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科教授

中國菌物學(xué)會醫(yī)學(xué)真菌委員會副主委，中國微生物學(xué)會醫(yī)學(xué)真菌學(xué)專業(yè)委員會副主委，國際醫(yī)學(xué)真菌學(xué)會(ISHAM)中國分會副主委，亞洲太平洋醫(yī)學(xué)真菌委員會理事，中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會第十四屆常委，真菌學(xué)組副組長。四川省醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)專委會主任委員，四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，國家繼續(xù)教育項目《皮膚真菌病基礎(chǔ)和臨床研究進展講習(xí)班》負責(zé)人，培訓(xùn)醫(yī)學(xué)真菌學(xué)專門人才600余人。培養(yǎng)博士生和碩士生80余名。

主攻病毒、細菌、真菌、寄生蟲等感染性皮膚病。實踐轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)真菌學(xué)：對皮膚癬菌?。^癬、體股癬、手足癬、甲真菌?。?、皮下真菌病（孢子絲菌病、著色真菌病）、聲帶和耳曲霉病、馬拉色菌相關(guān)疾病、馬爾尼菲青霉病、隱球菌病、鐮刀菌病等侵襲性真菌感染及兒童真菌病的臨床和實驗研究有豐富經(jīng)驗，診治多例疑難病例。全球首報嬰兒血管瘤新療法。應(yīng)用皮膚鏡建立醫(yī)療教學(xué)科研創(chuàng)新平臺開展皮膚病精準(zhǔn)診療。