中國(guó)Prader-Willi綜合癥（PWS）診斷

中國(guó)Prader-Willi綜合征診治共識(shí) Prader-Willi綜合征(PWS)又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，由Prader等于1956年首次報(bào)道，是最早被證實(shí)涉及基因組印記的遺傳性疾病。國(guó)外不同人群的發(fā)病率約為1／10000～1／30000，我國(guó)缺乏流行病學(xué)資料。PWS是癥狀性病態(tài)肥胖的重要病因之一，早期診斷和合理干預(yù)對(duì)改善患兒的生活質(zhì)量、預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥和延長(zhǎng)壽命至關(guān)重要。 一、臨床表現(xiàn) PWS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，自胎兒期起已有異常表現(xiàn)、并呈現(xiàn)隨年齡而異的時(shí)序化臨床癥候群，涵蓋了生命過(guò)程中生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝等各方面。我國(guó)對(duì)兒童PWS已有臨床特征研究等報(bào)道，但主要為家系或個(gè)例報(bào)道，其中相對(duì)大樣本的研究提示中國(guó)PWS患者與國(guó)際上普遍描述的以西方人群為主體的臨床表現(xiàn)不盡相同。中國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，PWS患兒在胎兒期活動(dòng)減少，新生兒期均存在肌張力低下，嬰兒期喂養(yǎng)困難，但只有12.9％的患者身材矮小，54.5％具有典型面容，35.5％表現(xiàn)出自我皮膚損傷。嬰兒期營(yíng)養(yǎng)不良是中國(guó)PWS患兒突出的表現(xiàn)。具有廣泛代表性的中國(guó)兒童PWS臨床特征譜尚待更大樣本資料總結(jié)。 二、遺傳機(jī)制 PWS為父源染色體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13區(qū)域長(zhǎng)約6Mb，從染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端至著絲粒方向可依次分為遠(yuǎn)端非印記區(qū)域、Angelman綜合征印記區(qū)、PWS印記區(qū)及近著絲粒處斷裂點(diǎn)BPl和BP2間的非印記區(qū)域4個(gè)亞區(qū)。印記中心(imprinting center)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動(dòng)子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。PWS主要遺傳類型包括： 1．父源染色體15q11.2-q13片段缺失(西方PWS患者占65％～75％)，包括缺失I型T1D(BPl～BP3間)、缺失Ⅱ型T2D(BP2～BP3間)；中國(guó)和亞洲人群該型的比例稍高于80％，要高于西方人群。 2．母源同源二倍體(UPD)導(dǎo)致15q11.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失(占20％～30％)。 3．印記中心微缺失及突變(占1％～3％)。 極少數(shù)PWS患兒(＜1％)由于15號(hào)染色體發(fā)生平衡易位，盡管保留了SNURF-SNRPN基因的啟動(dòng)子和編碼序列及其轉(zhuǎn)錄活性，但患兒仍呈PWS的典型表現(xiàn)。已有報(bào)道指出父源表達(dá)的snoRNA基因簇SNORD 116的缺失可能與PWS的表型關(guān)系密切。 三、診斷 1.臨床評(píng)分診斷 中國(guó)兒童的PWS臨床特征與國(guó)外不盡相同。制定PWS臨床診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需考慮種族差異。考慮到我國(guó)此領(lǐng)域相關(guān)研究尚少，現(xiàn)階段PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，推薦仍以參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為宜。目前國(guó)際上通行的PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標(biāo)準(zhǔn)：包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。 2.分子遺傳診斷 PWS臨床評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)受年齡、病程、種族等多因素影響，易致漏診或延誤診斷，確診需依據(jù)分子遺傳診斷。診斷方法包括染色體核型分析技術(shù)、熒光原位雜交(FISH)、微衛(wèi)星連鎖分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等。甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MS-PCR)應(yīng)用早而廣泛，檢測(cè)符合率≥99％，但無(wú)配套試劑、操作較為繁瑣，且無(wú)法區(qū)分各種缺陷類型；但其價(jià)格低廉，對(duì)于該實(shí)驗(yàn)條件較成熟的單位可作為篩查手段。甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增(MS-MLPA)通過(guò)設(shè)計(jì)好的多組特異性探針可同時(shí)檢測(cè)染色體多個(gè)位點(diǎn)的基因缺失、重復(fù)突變，結(jié)果符合率≥99％，但無(wú)法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結(jié)合STR分析明確診斷并分型。MS-MLPA檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較貴，但有標(biāo)準(zhǔn)化配套試劑。綜合國(guó)際已有經(jīng)驗(yàn)和國(guó)情，建議根據(jù)所在實(shí)驗(yàn)室已有條件和經(jīng)驗(yàn)選擇相應(yīng)的分子診斷方法。