膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新興治療（綜述）

      近期，JAMA Neurology 雜志發(fā)表綜述，回顧了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因組、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)組特征以及腦內(nèi)微環(huán)境和免疫系統(tǒng)交互影響，闡述了以腫瘤生長(zhǎng)因子受體及下游信號(hào)通路、血管新生、干細(xì)胞樣癌細(xì)胞、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)為靶點(diǎn)以及溶瘤病毒、新穎放射技術(shù)和免疫治療等新興的治療策略。

      膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤，在美國(guó)的年發(fā)病率為3.19/10萬(wàn)人，目前標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)切除后放療，輔助替莫唑胺的聯(lián)合方案。盡管采用此種多模式的治療方法，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均生存時(shí)間為16~ 19 個(gè)月，約25%~ 30%的患者在診斷2 年后仍存活。

      表現(xiàn)出DNA 修復(fù)酶O-甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶表觀沉默的患者，結(jié)局更佳。最近一項(xiàng)3 期臨床試驗(yàn)調(diào)查了替莫唑胺的療效，表達(dá)O-甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子的腫瘤患者接受了21 個(gè)月的治療，而無(wú)甲基化的腫瘤患者治療時(shí)間為 14 個(gè)月。

      但結(jié)果表明，全部患者的病情均有進(jìn)展，在進(jìn)展期，傳統(tǒng)的、具有細(xì)胞毒性的化療（卡莫司汀、洛莫司汀或卡鉑）效果不佳。通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的貝伐珠單抗，最近得到美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，可用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

      兩項(xiàng) 2 期試驗(yàn)表明， 該藥具有高反應(yīng)率（28.3% 和37.8%），可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（16 周）。近期，兩項(xiàng) 2 期研究采用貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療治療新診斷的患者，發(fā)現(xiàn)可改善無(wú)進(jìn)展生存期，但總生存期無(wú)改善。

考慮到現(xiàn)行治療的低生存率，迫切需要治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新方法。本綜述關(guān)注于臨床試驗(yàn)中根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤基因?qū)W進(jìn)展轉(zhuǎn)化而來(lái)的新穎治療。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子分型的進(jìn)展

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)和基因上為異質(zhì)性腫瘤，根據(jù)有無(wú)低級(jí)別的膠質(zhì)瘤而在組織學(xué)上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。近期基因組分析進(jìn)一步支持了該假說(shuō)：原發(fā)性和繼發(fā)性反映著不同的腫瘤成因。

原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是該病最常見(jiàn)的類型，而原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的基因突變位點(diǎn)為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因（TERT; OMIM 187270）的啟動(dòng)子區(qū)，該突變見(jiàn)于54%~ 83%的腫瘤。TERT啟動(dòng)子突變與信使RNA高表達(dá)水平相關(guān)，這可能是原發(fā)性膠質(zhì)細(xì)胞瘤端粒酶功能增強(qiáng)的重要原因。

TERT突變也見(jiàn)于絕大多數(shù)的少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，但少見(jiàn)于II 和 III級(jí)星形細(xì)胞瘤。ATRX（OMIM 300032）和IDH1（OMIM 147700）的突變，常見(jiàn)于星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是首個(gè)被美國(guó)癌癥和腫瘤基因圖譜（Cancer Genome Atlas，TCGA）計(jì)劃詳細(xì)分析基因組、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組的固態(tài)腫瘤，基因編碼序列最常見(jiàn)的改變以3個(gè)通路為主（見(jiàn)圖1）：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白腫瘤抑制因子通路、P53腫瘤抑制因子通路、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路。

圖 1. （A）原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因突變、DNA局部擴(kuò)增和PI3/ MAPK通路的基因缺失；（B）p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白腫瘤抑制因子通路。

根據(jù)基因表達(dá)和DNA甲基化的模式對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行分子分型，手術(shù)切除的、未治療的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可分為4個(gè)轉(zhuǎn)錄組：經(jīng)典性、原神經(jīng)性、間質(zhì)性和神經(jīng)性。

原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)典性轉(zhuǎn)錄亞型以7號(hào)染色體的獲得和10號(hào)染色體的丟失為特征，多數(shù)病例可見(jiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增和突變。最常見(jiàn)的EGFR突變（OMIM 131550）為外顯子2-7框內(nèi)缺失，稱為EGFRvIII，見(jiàn)于25%的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。EGFR點(diǎn)突變也很常見(jiàn)，占腫瘤的25%；但該亞型未見(jiàn)有腫瘤抑制基因TP53（OMIM 191170）的突變。

原神經(jīng)性原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與血小板源性生長(zhǎng)因子受體A（ PDGFRA; OMIM 173490）的擴(kuò)增有關(guān)，常包括染色體4q12上的KDR （OMIM 173490）和KIT （OMIM 164920）基因突變（編碼產(chǎn)物為RTK），以及少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育基因NKX-2（OMIM 604612）和Olig2（OMIM 606386）的過(guò)表達(dá)。

TP53突變也很常見(jiàn)。IDH1突變可見(jiàn)于原神經(jīng)性原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，與膠質(zhì)瘤總生存期的增加有關(guān)，是WHO II 級(jí)和 III級(jí)星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征性突變。

在表觀遺傳水平，IDH突變型腫瘤在某些DNA驅(qū)動(dòng)子區(qū)域（如膠質(zhì)瘤-CpG島甲基子表型，glioma-CpG island methylator phenotype，G-CIMP）存在超甲基化。而多數(shù)的G-CIMP腫瘤存在IDH突變。G-CIMP和IDH突變是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較為理想的預(yù)后標(biāo)志物，IDH野生型或非G-CIMP的原神經(jīng)性原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，行為激進(jìn)，預(yù)后較差。

間質(zhì)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤過(guò)度表達(dá)間質(zhì)性標(biāo)志物，與染色體 17q11上NF1基因（OMIM 162200）的缺失和沉默突變有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤蛋白表達(dá)的下降。PTEN基因（OMIM 601728）點(diǎn)突變也常見(jiàn)于該亞型。

目前對(duì)于神經(jīng)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所知甚少，該亞型以表達(dá)神經(jīng)元標(biāo)記物為特征，常過(guò)表達(dá)EGFR。

還可根據(jù)DNA甲基化的模式（而非基因表達(dá)）分類原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。非GCIMP DNA甲基化亞型與轉(zhuǎn)錄亞型不完全重合。研究正在探討不同的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分類與特異性治療、臨床試驗(yàn)的結(jié)果之間的關(guān)系。

腫瘤發(fā)生通路

2/3的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可見(jiàn)RTK的突變或擴(kuò)增（圖2）。多種生長(zhǎng)因子依賴RTKs進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子。

各種生長(zhǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制相似：生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，引起受體二聚化，隨后細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基催化單元自體磷酸化，下游的磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）通路或Ras G蛋白偶聯(lián)受體通路激活。

活化的PI3K可刺激Akt和哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白，引起基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞存活；PI3K的活性受腫瘤抑制基因PTEN調(diào)控?；罨腞as 可通過(guò)Raf-1、絲裂原活化蛋白激酶激酶和MAPK的活動(dòng)，引起細(xì)胞增殖。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，RTK信號(hào)可通過(guò)通路中一些突變的作用而被放大，包括受體本身，譬如，EGFR 或PDGFR增殖/突變（67%）、PI3K亞單位 PIK3CA或PIK3R1的突變（25%）、通路中調(diào)節(jié)蛋白PTEN和NF1單倍劑量不足和/或突變等。超過(guò)90%的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可見(jiàn)PI3K或 MAPK通路的一個(gè)或多個(gè)改變。

圖 2A. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療策略可以腫瘤的生長(zhǎng)通路（生長(zhǎng)因子配體和受體、細(xì)胞內(nèi)下游靶點(diǎn)和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)）為靶向。

圖 2B. 治療策略還包括微環(huán)境的改變，包括血管生成、干細(xì)胞樣癌細(xì)胞通路、疫苗和免疫檢測(cè)點(diǎn)的調(diào)節(jié)。圖中亮綠色和灰色細(xì)胞代表腫瘤細(xì)胞，桔色為干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞，紫色為免疫效應(yīng)細(xì)胞，深綠色為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，紅色線為血管。

圖 2C. 治療必須越過(guò)血腦屏障接近腫瘤。圖中綠色腫塊代表膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

RTK信號(hào)通路是藥物治療十分有吸引力的靶點(diǎn)，因?yàn)樵撏烦０l(fā)生基因突變，且相對(duì)了解較多，其它癌癥中針對(duì)該通路的藥物已取得成功。小分子酪氨酸激酶抑制劑可與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻礙受體激活以及受體后信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，第一代 EGFR 和 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物靶蛋白雷帕霉素 Akt、以及近期關(guān)于 PI3K抑制劑的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效不佳。

一些因素可解釋此種不良結(jié)局，多數(shù)的臨床試驗(yàn)未根據(jù)基因突變或過(guò)表達(dá)的情況篩選患者，而這是藥物成功治療的靶點(diǎn)所在。此外，一些藥物對(duì)血腦屏障的滲透性較低；存在其它信號(hào)通路或反饋環(huán)路可代償靶蛋白作用，引起內(nèi)在抗藥；獲得性突變所導(dǎo)致的抗藥性也可能導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。

目前的試驗(yàn)正努力克服上述難題：研發(fā)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因突變更具特異性的新抑制劑；通過(guò)大劑量給藥改善血腦屏障的滲透性；嚴(yán)格限制入選的受試者人群；治療同時(shí)針對(duì)多條信號(hào)通路（包括針對(duì)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑）、藥物聯(lián)合治療；鈣離子信號(hào)阻滯劑也在探討之中。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常見(jiàn) TP53突變或影響 p53功能的突變，發(fā)生率約為 85%。TP53作為腫瘤抑制基因，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，還可作為轉(zhuǎn)錄因子。p53活化可上調(diào)參與細(xì)胞周期靜息和凋亡的多種基因的表達(dá)，p53抑制劑MDM2或 MDM4、穩(wěn)定 p53的 p14/ARF基因缺失、單等位基因 TP53突變等，可令 p53的失活。

現(xiàn)在，抑制 p53突變 DNA綁定結(jié)構(gòu)域的小分子和肽類正在研發(fā)中，可恢復(fù)剩余野生型等位基因的腫瘤抑制功能。到目前為止，針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的、以 p53為靶點(diǎn)的藥物均處于小型 1期臨床試驗(yàn)階段。MDM2抑制劑現(xiàn)正進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑也在研發(fā)中，包括 G2/M檢查點(diǎn)蛋白 Wee1的抑制劑。抑制 Wee1可增加細(xì)胞對(duì) DNA損傷（如化療誘發(fā)的 DNA損傷）的敏感性，尤其在 p53功能障礙時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，目前口服Wee1抑制劑 MK1775的臨床試驗(yàn)已在開(kāi)展之中。

干細(xì)胞理論和治療

盡管對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖的基因突變和生長(zhǎng)因子的了解在不斷增加，但對(duì)腫瘤發(fā)生的啟動(dòng)步驟還知之甚少。傳統(tǒng)認(rèn)為，終末分化的膠質(zhì)細(xì)胞在獲得一系列突變后，導(dǎo)致脫分化和腫瘤的形成。然而，新的理論假設(shè)神經(jīng)干細(xì)胞的某一特殊亞群參與膠質(zhì)瘤的啟動(dòng)和發(fā)展。

干細(xì)胞具有三個(gè)特性：自我更新、廣泛增殖的能力和多向分化潛能。干細(xì)胞樣癌細(xì)胞亦有無(wú)限自我更新以及維持異質(zhì)性腫瘤的能力。目前已有一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的生物標(biāo)記物，包括造血干細(xì)胞標(biāo)記物CD133，但尚無(wú)單個(gè)標(biāo)記物與腫瘤完全相關(guān)。

在表現(xiàn)型上，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞可形成懸浮球，稱為神經(jīng)球。干細(xì)胞樣癌細(xì)胞可成為靜止細(xì)胞，僅在腫瘤減小或需要干細(xì)胞增殖時(shí)才進(jìn)入細(xì)胞周期。在靜止期時(shí)，干細(xì)胞樣癌細(xì)胞可避開(kāi)具有細(xì)胞毒性的化療和放療的作用，因?yàn)榉呕熤饕槍?duì)的是快速分裂的細(xì)胞。

此外，干細(xì)胞樣癌細(xì)胞還可表現(xiàn)出抗藥性，如表達(dá) ATP結(jié)合盒基因家族的多功能轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

胚胎信號(hào)通路也參與干細(xì)胞樣狀態(tài)的維持和腦內(nèi)微環(huán)境的相互作用。因此，以 Notch、Hedgehog、Wnt/β-catenin等胚胎信號(hào)通路位靶點(diǎn)，已成為膠質(zhì)瘤新興的治療方法。

譬如，以 Notch通路為靶點(diǎn) 的γ-分泌酶抑制劑。臨床前研究提示，Notch通路的抑制劑可協(xié)同放療，調(diào)控干細(xì)胞樣癌細(xì)胞和血管新生。采用γ-分泌酶抑制劑 RO4929097聯(lián)合放療或貝伐單抗的臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果正待揭曉。但由于 RO4929097的藥代動(dòng)力學(xué)特征不佳，此藥的研發(fā)已暫停，但未來(lái)的研究正計(jì)劃選擇替代性藥物。

免疫治療

除了細(xì)胞信號(hào)和生長(zhǎng)因子的突變之外，部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性與其可逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)控有關(guān)（表2）。介導(dǎo)免疫系統(tǒng)逃逸的兩個(gè)重要的蛋白為細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞抗原4 （Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 （programmed cell death 1，PD-1），可調(diào)控適應(yīng)性免疫。

PD-1與其配體 PD-L1結(jié)合后，下調(diào) T細(xì)胞的活性，對(duì)活化的腫瘤特異性 T細(xì)胞的凋亡有增強(qiáng)效應(yīng)。類似的，CTLA-4可抑制 T細(xì)胞活性。在黑色素瘤中，單克隆抗體易普利姆瑪（Ipilimumab）和 nivolumab可分別對(duì) CTLA-4和 PD-1具有強(qiáng)效抑制作用，未來(lái)將檢測(cè)這兩種藥物的聯(lián)合治療對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效。

表 2. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療

治療

機(jī)制

貝伐單抗（Bevacizumab）

VEGF單克隆抗體

西妥昔單抗（Cetuximab）

EGFR單克隆抗體

DCVax

樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗

易普利姆瑪（Ipilimumab）

CTLA-4單克隆抗體

Nivolumab

PD-1單克隆抗體

Rindopepimut /CDX110/CellDex

EGFRvIII肽疫苗

正在研發(fā)中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤疫苗是增加患者免疫系統(tǒng)活性的另一種方法。與抗感染疫苗相同，腫瘤疫苗可使免疫系統(tǒng)對(duì)某一特殊抗原做好準(zhǔn)備。正在開(kāi)發(fā)的疫苗有兩類：肽疫苗和細(xì)胞疫苗。譬如，肽疫苗Rindopepimut（也稱為 CDX-110）的靶點(diǎn)為腫瘤 EGFRvIII突變，目前正進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)研究。

細(xì)胞疫苗依賴于樹(shù)突狀細(xì)胞，而樹(shù)突狀細(xì)胞參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是重要的抗原呈遞細(xì)胞。收集患者外周血中的樹(shù)突狀細(xì)胞，在體外暴露于手術(shù)切除的、自體腫瘤的研磨液（含抗原）中，再注射回患者體內(nèi)。研究顯示出有淋巴細(xì)胞干擾素γ產(chǎn)生、CD4 T細(xì)胞和 CD8 T 細(xì)胞的腫瘤特異性前體細(xì)胞頻率增加、疫苗接種后CD4 腫瘤特異性 T細(xì)胞增加，說(shuō)明針對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗存在顯著的免疫反應(yīng)。

在一項(xiàng) 2期試驗(yàn)中，77名新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者，接受了負(fù)載自體腫瘤抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的每周注射，治療具有耐受性， 70%的受試者可達(dá) 6個(gè)月無(wú)惡化生存期。另有報(bào)道一項(xiàng)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DCVax，Northwest Biotherapeutics公司） 的 1期和 2期試驗(yàn)，現(xiàn)正開(kāi)展隨機(jī)研究。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的發(fā)展面臨著許多挑戰(zhàn)，包括因放療和替莫唑胺、糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用而導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少，需要進(jìn)行對(duì)癥治療。此外，還需影像學(xué)工具明確治療后腫瘤的進(jìn)展，以及免疫治療后炎癥反應(yīng)增加。

化療技術(shù)的進(jìn)展

過(guò)去 30年間，根據(jù)最大療效和對(duì)腦組織的安全性，放療已有標(biāo)準(zhǔn)劑量和治療時(shí)間，放療的技術(shù)也有了顯著進(jìn)步，包括立體定向技術(shù)和調(diào)強(qiáng)放療，可對(duì)空間進(jìn)行精確定位和避開(kāi)正常腦組織，這些技術(shù)的進(jìn)步為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的再次放射提供了可能。為減少放射性腦壞死和腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)，再放射可聯(lián)合貝伐珠單抗，后者可減少血管滲透性和水腫。

一項(xiàng)研究納入了 25名復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的患者，給予低分次立體定向放療（30 Gy分 5次）聯(lián)合貝伐珠單抗治療；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者，6個(gè)月無(wú)惡化生存期為 65%，平均總生存期為 12個(gè)月。

再放射治療目前已在隨機(jī)研究中開(kāi)展，1期試驗(yàn)將進(jìn)一步明確劑量的遞增。如何應(yīng)用放射達(dá)到不同的生物學(xué)效應(yīng)，如解決腫瘤乏氧的抗放射性，正在探討之中，改善的方法包括采用碳離子和質(zhì)子放療技術(shù)，現(xiàn)在亦在隨機(jī)試驗(yàn)研究中（http://www.genefish.cn）。

研發(fā)替代性給藥方法，透過(guò)血腦屏障

治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要問(wèn)題就是藥物能否透過(guò)血腦屏障，一些技術(shù)已圍繞該問(wèn)題展開(kāi)研究。

動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用甘露醇開(kāi)放血腦屏障在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤已有使用，但該技術(shù)因治療全程需要進(jìn)行重復(fù)性血管造影，而不具有實(shí)踐操作性。

對(duì)流 -加強(qiáng)給藥可通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)在腫瘤床上放置導(dǎo)管，直接將藥物灌注入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，正壓灌注可在組織內(nèi)產(chǎn)生對(duì)流，藥物被動(dòng)擴(kuò)散。然而該技術(shù)難以給予重復(fù)的劑量，此外腦內(nèi)能否達(dá)到有效藥物濃度也是一大疑問(wèn)。

小于 100 nm的納米粒子可通過(guò)對(duì)流 -加強(qiáng)或腦室導(dǎo)管技術(shù)直接入腦，在局部進(jìn)行給藥治療，納米粒子作為載體可增加傳統(tǒng)化療藥物（如替莫唑胺、鹽酸多柔比星、鹽酸伊立替康和硫酸長(zhǎng)春新堿）的生物利用度。納米技術(shù)也可將含氧化鐵內(nèi)核的磁性納米粒子傳遞入腦，而此種無(wú)藥的磁性粒子可在磁場(chǎng)中產(chǎn)生局部高熱，導(dǎo)致局部細(xì)胞死亡。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，超聲是暫時(shí)開(kāi)放血腦屏障相對(duì)安全和有效的技術(shù)。超聲不能穿透顱骨，所以要將超聲脈沖導(dǎo)入腦內(nèi)，需行開(kāi)顱手術(shù)在硬膜外腔植入一個(gè)小的傳感器；在兔的模型中， Evans藍(lán)染可見(jiàn)外滲、MRI可見(jiàn)釓對(duì)比增強(qiáng)，說(shuō)明該技術(shù)可開(kāi)放局部的血腦屏障。關(guān)于植入性超聲設(shè)備的研究已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。

已知一些病毒可穿越血腦屏障，引起腦炎性感染。目前正在研究溶瘤麻疹病毒治療膠質(zhì)瘤，開(kāi)發(fā)出基因工程病毒載體。單純皰疹病毒經(jīng)基因工程改造，可將無(wú)毒的抗皰疹前藥轉(zhuǎn)變成具有細(xì)胞毒性的副產(chǎn)物，因此可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入特異性靶向治療。

已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的另一項(xiàng)膠質(zhì)瘤的研究，采用誘導(dǎo)型腺病毒載體工程，在 veledimex配體存在時(shí)表達(dá)白介素-12，提高免疫功能。Veledimex是轉(zhuǎn)錄因子，為 Rheoswitch Therapeutic System啟動(dòng)子，可轉(zhuǎn)錄 IL-12靶基因。由于靶基因的表達(dá)依賴 Veledimex的劑量和給予頻率，因此可調(diào)控 IL-12的表達(dá)（“開(kāi)”和“關(guān)”）。如果該方法被證有效，則該策略可用于治療其它腦腫瘤。

正在研究中的替代性載體有間質(zhì)性干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和定向祖細(xì)胞系，利用它們對(duì)癌細(xì)胞的趨化作用傳遞基因或細(xì)胞毒性分子，消滅腫瘤。

先進(jìn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)越來(lái)越精細(xì)、高端。相關(guān)研究旨在明確預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，包括組織學(xué)、放射學(xué)或血漿標(biāo)記物。當(dāng)前實(shí)體瘤的臨床研究依賴于給藥前后的組織標(biāo)本，研究有無(wú)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，觀察新藥的調(diào)控作用。該策略在膠質(zhì)母細(xì)胞的研究中面臨諸多挑戰(zhàn)，由于腫瘤首次切除和再次切除時(shí)，樣本常難做冰凍處理因此無(wú)法做石蠟包埋。

然而，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步令間接評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管新生（灌注 MRI）和腫瘤代謝（磁共振波譜可根據(jù)細(xì)胞代謝產(chǎn)物 2-羥基戊二酸非侵入性檢測(cè)膠質(zhì)瘤的 IDH1突變）成為可能。

雖然其它實(shí)體瘤的基因突變?cè)囼?yàn)越來(lái)越多，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤除 EGFRvIII之外，突變的頻率較低。最近一項(xiàng)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了可作為藥物靶點(diǎn)的點(diǎn)突變頻率，38%患者表現(xiàn)出一個(gè)突變，多數(shù)為 EGFR突變，但每個(gè)突變的總頻率較低。該研究表明，基于分子篩選的臨床試驗(yàn)需要大量受試者才能完成。

此外，很多實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)都是針對(duì)非特異性突變的，腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)各型均有。腦腫瘤的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也是如此，因?yàn)檠芯空吆ε聦?duì)該患病群體增加額外的毒性。

結(jié)論

對(duì)于病史長(zhǎng)而治愈希望小的疾病，患者和醫(yī)師都熱衷于嘗試新治療。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究急劇增長(zhǎng)，對(duì)其增殖、血管新生和免疫逃逸機(jī)制的了解也在增多，越來(lái)越多的治療靶點(diǎn)涌現(xiàn)。這些新興的治療需要根據(jù)患者自身基因突變和蛋白表達(dá)而選擇治療人群，隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)、大規(guī)模的篩選受試者，我們很快將明確具有臨床意義的治療。