細(xì)胞淋巴癌的概述

細(xì)胞淋巴瘤（malignant histiocytosis，MH）是組織細(xì)胞及其前體細(xì)胞異常增生的惡性疾病。臨床以高熱、脾腫大及全血細(xì)胞減少為主要特征。全國均有發(fā)病，南方多見，患者以20～40歲年齡組發(fā)病居多，男性多見。T細(xì)胞淋巴瘤目前尚缺乏有效的治療方法，現(xiàn)采用的主要措施是抗癌藥物的聯(lián)合化療。

T細(xì)胞淋巴瘤在20世紀(jì)30年代曾采用過許多不同的名稱，如非白血病網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生癥、淋巴網(wǎng)狀腫瘤病；網(wǎng)狀細(xì)胞白血病。1939年Scott及Robb-Smith首先報道4例，根據(jù)病理及臨床表現(xiàn)認(rèn)為是一種獨立的疾病，有別于霍奇金病。由于本病在淋巴結(jié)髓質(zhì)部有局灶性組織細(xì)胞增生，當(dāng)時認(rèn)為該細(xì)胞來源于網(wǎng)狀細(xì)胞故命名為組織細(xì)胞性髓性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥。1951年Israels報告了6例，臨床表現(xiàn)多種多樣，于1953年提出5種臨床表現(xiàn)類型：淋巴結(jié)腫大型、脾功能亢進(jìn)型、白血病型、骨髓型、皮膚型。此后本病的特殊臨床表現(xiàn)逐漸被臨床醫(yī)生所重視。1956年Marshall綜合文獻(xiàn)并結(jié)合個人觀察的8例，對本病的形態(tài)學(xué)特征作了較詳細(xì)的描述（將細(xì)胞形態(tài)分成三型）。國內(nèi)田鴻生等（1957）以同名提出首例報告。由于過去大多數(shù)病例是在尸檢時始確診，1959年郁知非等總結(jié)了4年內(nèi)所見的18例，并提出骨髓檢查對本病臨床診斷具有重要價值，使之生前確診成為可能。1964年在天津召開全國第一次血液學(xué)學(xué)術(shù)會議上，決定將本病改稱為惡性網(wǎng)狀細(xì)胞病，并定出臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。20世紀(jì)60年代初由于組織細(xì)胞學(xué)的進(jìn)展，國外學(xué)者應(yīng)用表面標(biāo)記法對細(xì)胞膜受體的研究，認(rèn)識到原認(rèn)定的網(wǎng)狀細(xì)胞實為組織細(xì)胞而非真正的網(wǎng)狀細(xì)胞。組織細(xì)胞起源于骨髓的干細(xì)胞，經(jīng)原單核細(xì)胞、幼單核細(xì)胞到單核細(xì)胞。單核細(xì)胞為一種中間細(xì)胞，進(jìn)入外周血后即移居到實體組織，并在組織中經(jīng)發(fā)育最終成為成熟的組織巨噬細(xì)胞。因此，將有活躍吞噬作用的吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞作為一個系統(tǒng)，稱之為單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，替代了舊稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。1990年Foucar等建議采用單核巨噬細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)系統(tǒng)（mononuclear-phagocyte and immunoregulatory effect system，M-PIRES）。1966年Rappaport認(rèn)為本病增生的細(xì)胞為異常的組織細(xì)胞及其前身細(xì)胞，故稱為惡性組織細(xì)胞增生癥。其后通過細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)及超微結(jié)構(gòu)的研究確定本病的惡性細(xì)胞來源于組織細(xì)胞，20世紀(jì)70年代后國內(nèi)學(xué)者也逐漸將惡性網(wǎng)狀細(xì)胞病改稱T細(xì)胞淋巴瘤（malignant histocytosis，簡稱惡組）。但是在20世紀(jì)80年代后，由于某些細(xì)胞免疫表型檢測手段應(yīng)用于本病，1985年以來國外不少學(xué)者又提出本病的惡性細(xì)胞來源于淋巴細(xì)胞，有些作者已明確指出惡組不是組織細(xì)胞來源，而應(yīng)稱為惡性組織細(xì)胞病。有關(guān)本病的新爭議有以下三方面不同的認(rèn)識。

1.認(rèn)為惡組確實存在但極為罕見 過去報道的惡組（稱所謂的惡組）實際上大多數(shù)為外周惡性組織細(xì)胞病。Stein等于1985年應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法對原診斷為惡組的45例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)惡組細(xì)胞ki-1（CD30抗原生要分布于活化T、B細(xì)胞及里-施細(xì)胞）也陽性，而且同時一部分病例帶有T細(xì)胞標(biāo)記。因此，認(rèn)為所謂惡組是淋巴細(xì)胞來源的，應(yīng)命名為ki-1陽性,退行發(fā)育的大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）或稱間變性大細(xì)胞淋巴瘤。Isaacson等于1985年再次對其已明確報道（1978）是組織細(xì)胞來源的小腸惡組4例重新研究后（有CD45RO表達(dá)及TCR-β基因重排）改變了原來的觀點，認(rèn)為小腸惡組實際上應(yīng)屬腸黏膜的惡性組織細(xì)胞病。1986年Wilson等對曾在1975年報道的惡組29例中15例活檢材料重新復(fù)查，以一組單克隆抗體和多克隆抗體（CD3，CD20，CD30，CD43，CD45 RC，CD45 RB及CD68）進(jìn)行分析，并應(yīng)用通用的惡性淋巴瘤分類概念重新分類。結(jié)果9例表型符合T細(xì)胞系（其中6例ki-1陽性）；2例屬B細(xì)胞系；3例未顯示屬系特征（其中2例有ki-1表達(dá)）；1例為感染相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）。值得注意的是無一例有CD68（單核-巨噬細(xì)胞抗原）表達(dá)。因此作者提出除非免疫表型和免疫基因型結(jié)果支持來源于單核-巨噬細(xì)胞系，否則應(yīng)放棄惡組此一名稱而代以有利于描述性名稱，如：竇狀隙大細(xì)胞淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤或ki-1陽性T細(xì)胞或B細(xì)胞淋巴瘤。1992年Omvold也重新研究了診為所謂惡組的兒童病例6例的組織形態(tài)學(xué)特點，5例為退行發(fā)育的大細(xì)胞淋巴瘤；1例為多形性大淋巴樣細(xì)胞組成；6例免疫表型均為T細(xì)胞型并有ki-l表達(dá)。作者認(rèn)為真性惡組在兒童年齡組是極為罕見的（過去認(rèn)為多見），而過去診為惡組實為T細(xì)胞型ki-1陽性的退行發(fā)育的大細(xì)胞淋巴瘤（在最新的Kiel淋巴瘤分類中已被認(rèn)可為一獨立的類型）。國內(nèi)徐天蓉等（1994）復(fù)查了7例（1989～1993）確認(rèn)為小腸惡組的活體組織標(biāo)本，以CD15，CD20，CD45，CD45 RO，Mac387，al-AT進(jìn)行分析，并作光鏡下形態(tài)及電鏡觀察，結(jié)果5例為T細(xì)胞型淋巴瘤，2例為組織細(xì)胞淋巴瘤。

2.仍有堅持惡組的惡性細(xì)胞是來源于組織細(xì)胞的 1988年Kamesaki等報告一例惡組，根據(jù)其不典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)（酸性磷酸酶呈彌漫性反應(yīng)；非特異性脂酶染色陽性能被氟化鈉抑制；氯乙酸AS-D萘酚酯酶、過氧化物酶及PAS染色均陰性），以及免疫組織化學(xué)（有高度特異的髓細(xì)胞樣細(xì)胞標(biāo)記，如：CD4，CD13，CD14，部分CD11及溶菌酶陽性，而無T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、交錯細(xì)胞、樹突細(xì)胞標(biāo)記）。此外，用重鏈重組技術(shù)檢測惡性細(xì)胞，有免疫球蛋白重鏈重排，但無輕鏈或TCRβ鏈基因重排。由于僅僅出現(xiàn)JH（結(jié)合區(qū)重鏈）重排，因此也可在非淋巴組織樣腫瘤中檢測到?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，作者認(rèn)為此例不典型細(xì)胞來源于單核-巨噬細(xì)胞系，而且具有腫瘤性質(zhì)。1990年Sonneveld復(fù)習(xí)12例惡組（1974～1988）病例，檢測免疫球蛋白重鏈和輕鏈以及T細(xì)胞標(biāo)記（CD4，CD8）。結(jié)果12例惡性細(xì)胞均為陰性，其中9例又加作CD9，CD25及ki-1抗原分析亦陰性。國內(nèi)1990年姬亞友等以溶菌酶、al抗胰糜蛋白酶及al抗胰蛋白酶抗體，對尸檢病例診為惡組者36例進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，三者陽性率分別為97.1%，91.7%和77.8%。此兩種酶是存在于組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的蛋白酶，而淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞均陰性。根據(jù)此三種蛋白酶在惡組細(xì)胞分布的特點，從免疫組化角度證明了惡組瘤細(xì)胞來源于組織細(xì)胞。1991年李佩娟等對兒童醫(yī)院病理診斷為惡組的31例尸檢材料進(jìn)行了臨床和病理的復(fù)查，并選擇了對組織細(xì)胞、單核細(xì)胞、T和B系淋巴細(xì)胞起反應(yīng)的九種抗體進(jìn)行免疫酶標(biāo)染色。對過去的診斷重新估價的結(jié)果，有3例形態(tài)符合淋巴瘤和急性白血?。ǖ珜欧N抗體均呈陰性反應(yīng)），免疫酶標(biāo)檢查與Wilson等的結(jié)果不同，仍提示組織細(xì)胞來源的可能性大。作者提出Wilson的材料多數(shù)是活檢材料，在一張切片中必須具有大量分化極差的巨型惡組細(xì)胞才能決定診斷，因此容易和惡性淋巴瘤混淆。1990年何如昆等對惡組（1979～1987）尸檢材料29例復(fù)習(xí)臨床病理、免疫組化及電鏡檢查，結(jié)果支持惡組細(xì)胞起源于單核-巨噬細(xì)胞系。并對6例浸潤小腸伴有潰瘍者加作全T全B染色亦均為陰性。1991年Goqusev等用人類惡性組織細(xì)胞株CD30 DEL研究，認(rèn)為惡組DEL的細(xì)胞株來自粒-單核系而非淋巴細(xì)胞系。

3.有發(fā)現(xiàn)某些惡組有雙表型性質(zhì) 1992年Oka等報道3例（5歲，38歲及44歲）伴有高熱、淋巴結(jié)及肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，骨髓及淋巴結(jié)病理可見不成熟樣細(xì)胞、吞噬血細(xì)胞的細(xì)胞以及里-施細(xì)胞和霍金奇樣細(xì)胞，診為惡組。入院后3個月內(nèi)均死亡。作者以CD3、CD15、CD20、CD30、CD43、CD45、CD45RO、CD68、Mac387、溶菌酶、al抗胰蛋白酶、S100蛋白等分析。結(jié)果三例均有Mac387 、CD68 、溶菌酶 、CD3 （有單核、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞表型）。因此，作者認(rèn)為至少有些惡組有雙表型性質(zhì)，也就是T細(xì)胞和吞噬細(xì)胞。國內(nèi)李維華等（1991）根據(jù)惡組尸檢材料21例進(jìn)行免疫、組化T細(xì)胞和組織細(xì)胞標(biāo)記，結(jié)果有的同時表達(dá)兩種細(xì)胞的標(biāo)記；有的病例僅有T細(xì)胞標(biāo)記，或僅有組織細(xì)胞標(biāo)記；有的兩者均不表達(dá)。

有關(guān)目前的爭議我們的觀點是：從國內(nèi)報道的情況，惡組在臨床上并非罕見，由于本病臨床表現(xiàn)及病理上有別于惡性淋巴瘤（見后臨床及病理特點），本病在半個多世紀(jì)來一直用形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行診斷（國內(nèi)目前大多數(shù)單位仍如此），有些病例誤診在所難免。20世紀(jì)80年代以后用于腫瘤細(xì)胞抗原分析的單克隆抗體不斷出現(xiàn)，病理學(xué)家應(yīng)用高敏感的免疫組化技術(shù)可檢出細(xì)胞表型標(biāo)記，但最大的困惑是不同實驗室所得的結(jié)果有時差異較大。一方面瘤細(xì)胞其基因表達(dá)也會紊亂，另外值得提出的一些腫瘤常有許多T細(xì)胞增生性反應(yīng)。目前新抗體還在不斷問世，但尚未發(fā)現(xiàn)一種標(biāo)志物是腫瘤性T細(xì)胞所特有的，任何抗體也只具有相對的特異性。有學(xué)者提出在腫瘤病理診斷中，免疫組化技術(shù)檢查只是對傳統(tǒng)診斷手段的一種補充，而不能將兩者對立起來。我們同意這種觀點，目前對惡組細(xì)胞來源國內(nèi)外學(xué)者尚未統(tǒng)一認(rèn)識，暫保留惡組的原有含義范圍，待更明確及統(tǒng)一認(rèn)識后再作必要的更正。惡組是組織細(xì)胞及其前體細(xì)胞呈系統(tǒng)性、進(jìn)行性浸潤的惡性疾病。主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、乏力、蒼白；肝脾及淋巴結(jié)腫大以及不同臟器不同程度受累表現(xiàn)，在病情加重的過程中可出現(xiàn)出血、黃疸及全血細(xì)胞減少等，少數(shù)病例晚期可合并組織細(xì)胞白血病。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物及各種抗生素治療均無效。病情兇險且病程較短，未經(jīng)化學(xué)治療者大多數(shù)病例在起病6個月內(nèi)因消耗衰竭、肝腎功能衰竭、胃腸道及顱內(nèi)出血而死亡。其主要病理特點是在肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等造血組織以及一些非造血器官和組織中有分化不同階段的異常組織細(xì)胞呈灶性或彌漫性浸潤，異常組織細(xì)胞可有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。本病病變在早期既不像急性白血病呈全身彌漫性浸潤，又不同于惡性淋巴瘤出現(xiàn)單個或多個腫塊。由于癥狀、體征及實驗室檢查無特異性，目前國內(nèi)診斷本病仍主要依靠臨床表現(xiàn)，骨髓細(xì)胞形態(tài)及（或）活體組織病理學(xué)檢查。早期診斷較困難。