大劑量葉酸也可以預(yù)防心臟畸形

提到葉酸，大多數(shù)醫(yī)生和患者都會自然而然地想到它在預(yù)防脊柱裂及其他神經(jīng)管缺陷方面的作用。但現(xiàn)在有超過20年的數(shù)據(jù)表明，葉酸在預(yù)防常見的以及某些情況下毀滅性的先天性心臟缺陷方面有著更大的作用。

　　各種已經(jīng)發(fā)表的研究表明，葉酸能顯著降低許多常見心臟畸形的發(fā)生風(fēng)險，這幾乎毫無疑問。但仍然存在其他問題，例如，最低保護劑量是多少？對于孕婦以及準(zhǔn)備懷孕的女性，世界各地衛(wèi)生部門是否應(yīng)該考慮推薦短期服用更高劑量的葉酸？

　　心臟畸形的早期研究

　　發(fā)表于1996年的一項早期研究顯示，葉酸在預(yù)防神經(jīng)管缺陷以外，仍然大有前景。匈牙利的隨機雙盲對照試驗相比，比較孕期服用多種維生素補充劑（含葉酸0.8mg）和孕期補充微量元素對神經(jīng)管畸形和其他先天性異常的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：多種維生素補充劑組尿路畸形，一些散發(fā)的心血管畸形，尤其是室間隔缺損的發(fā)生率顯著降低（Am J Med Genet. 1996 Mar 15;62 [2]:179-83.）。

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多倫多大學(xué)Koren教授

　　2004年，同一批研究人員證實了他們的研究結(jié)果，使用一個對照的隊列試驗，將各地區(qū)產(chǎn)前保健門診未補充維生素的孕婦和使用維生素補充劑（含葉酸0.8mg）的孕婦進行配對，結(jié)果是相似的。評價總數(shù)為3056的后代，補充葉酸組有31例先天性心血管畸形，與未補充葉酸組的50例相比，整體上風(fēng)險降低了40%，盡管主要影響出現(xiàn)在室間隔缺損（Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004 Nov;70[11]:853-61.）。我們自己小組檢查分析證據(jù)的薈萃分析發(fā)表于2006年，結(jié)果顯著支持葉酸在其中發(fā)揮更大作用（J Obstet Gynaecol Can. 2006 Aug;28[8]:680-9.）。

　　現(xiàn)有研究的主要問題是缺乏高質(zhì)量的證據(jù)。雖然一些研究屬于隨機試驗，但是并不能實施真正的隨機設(shè)計，同時阻止女性攝取葉酸，這根本不道德，因為我們明知道葉酸對預(yù)防神經(jīng)管缺陷有益。但是包含高質(zhì)量隊列研究和病例對照研究的文獻，還是有一定說服力的。

　　高劑量最好？

　　雖然一些研究已經(jīng)在較低水平表明葉酸對先天性心臟缺陷的有一定的保護作用，如匈牙利的早期研究中使用的0.8mg葉酸，其他研究則表明，越多越好。發(fā)表在《柳葉刀》上的13個研究表明，20-35歲女性每天葉酸攝入量增加0.1mg，血清葉酸濃度相應(yīng)增加0.94 ng/ml，進而降低發(fā)生缺陷的風(fēng)險，至少在神經(jīng)管缺陷方面（Lancet. 2001 Dec 15;358[9298]:2069-73.）。

　　最近，參與匈牙利預(yù)防先天性心臟缺陷早期研究的一些研究人員發(fā)現(xiàn)，每天補充3-6mg葉酸可以降低各種先天性心臟缺陷（Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Jul 9;193:34-9.）。

　　這項研究評估了患有各種先天性心臟缺陷的3567名嬰兒和5395名匹配的對照者。研究人員排除了服用含有葉酸的多種維生素補充劑的婦女，將只服用葉酸的婦女分為以下三個亞組：①懷孕期間一直服用葉酸的。②基于病歷和自評報告得出發(fā)生畸形的“關(guān)鍵時期”服用葉酸的。③僅僅依據(jù)病歷所得“關(guān)鍵時期”服用葉酸的。

　　研究期間，匈牙利只有一種葉酸片可用，即3mg的片劑。平均而言，每日劑量為5.6mg。

　　大多數(shù)女性在妊娠6-11周開始補充葉酸，正好與她們第一次產(chǎn)前檢查時間相吻合。當(dāng)孕婦在先天性心臟缺陷發(fā)育的關(guān)鍵時期服用高劑量葉酸，各種先天性心臟缺陷病例的發(fā)生均有顯著下降，室間隔缺損（OR，0.57），法洛四聯(lián)癥（OR，0.53），D-大動脈轉(zhuǎn)位（OR，0.47）和房間隔缺損繼發(fā)孔型（OR， 0.63）。總體而言，研究人員得出結(jié)論：在關(guān)鍵時期，服用高劑量的葉酸，可以預(yù)防大約40%的嚴(yán)重先天性心臟缺陷。

　　雖然現(xiàn)在確實有更多的外科手術(shù)解決方案，但心臟畸形仍然是兒童發(fā)病和死亡的主要來源，嚴(yán)重、復(fù)雜畸形的情況下，這會是胎兒父母終止妊娠的原因。預(yù)防永遠是最好的選擇，這項研究再次表明，葉酸可以提供更多的好處。這項研究還表明，無論是3mg還是6mg的葉酸劑量，在減少先天性心臟缺陷方面并沒有顯著差異，除了房間隔缺損繼發(fā)孔型。在這種情況下，3mg劑量僅減少10%的風(fēng)險，與之相比，6mg減少風(fēng)險可達40%以上。但是研究者們很快指出，仍然需要更多的研究來觀察劑量-反應(yīng)關(guān)系。5.6mg的每日劑量效果顯著是因為它遠遠高于美國疾病控制和預(yù)防中心的推薦劑量（0.4mg）和常見的孕婦處方水平（0.8-1.0mg）。

　　我們知道，有些婦女可能會獲益于更多的葉酸，如曾經(jīng)生過一個神經(jīng)管缺陷孩子的婦女。但有更多的亞組可受益于更高劑量的葉酸，包括服用抗癲癇藥，甲氨蝶呤和磺胺等抗葉酸藥物的婦女。食用蔬菜較少、未服用多種維生素的婦女，以及肥胖、吸煙和患有糖尿病的婦女，可能受益于高劑量葉酸。

　　多年來，人們擔(dān)心較高水平的葉酸可能增加某些癌癥的風(fēng)險，但目前仍無明確證據(jù)。再者，只有多年暴露才會觸發(fā)這種風(fēng)險，而使用高劑量葉酸數(shù)月之內(nèi)就可以獲益。我認(rèn)為危害的證據(jù)不足以阻止我們考慮可以將高劑量葉酸應(yīng)用于普通人群。

　　使用葉酸預(yù)防先天性心臟缺陷一個令人鼓舞的方面是其影響畸形的關(guān)鍵窗口較神經(jīng)管缺陷的大。預(yù)防神經(jīng)管缺陷預(yù)防必須在懷孕的前28天使用，而預(yù)防心臟畸形的有效時間長了1-2個月。最主要的是，高劑量葉酸預(yù)防先天性心臟缺陷進一步研究的時機已經(jīng)成熟。雖然隨機對照試驗是不可能的，但是可以進行大量的高質(zhì)量研究，提供給臨床醫(yī)生需要的信息，來預(yù)防這些毀滅性的畸形。