重癥肌無力

重癥肌無力癥重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體 (acetylcholine receptor，AchR)的自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors，ChEI）治療后癥狀減輕。發(fā)病率為8～20/10萬，患病率為50/10萬，我國南方發(fā)病率較高。重癥肌無力患者常合并甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和天皰瘡等其他自身免疫性疾病。

西醫(yī)學(xué)名：重癥肌無力

英文名稱：myasthenia gravis，MG

所屬科室：內(nèi)科 - 神經(jīng)內(nèi)科

傳染性：無傳染性

病因及發(fā)病機(jī)制

目前MG被認(rèn)為是最經(jīng)典的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制與自身抗體介導(dǎo)的AchR的損害有關(guān)。主要由AchR抗體介導(dǎo)，在細(xì)胞免疫和補(bǔ)體參與下突觸后膜的AchR被大量破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無力。針對AchR的免疫應(yīng)答與胸腺有著密切關(guān)系，MG患者中有65%-80%有胸腺增生，10%-20%伴發(fā)胸腺瘤。胸腺中的“肌樣細(xì)胞”具有AchR的抗原性，對AchR抗體的產(chǎn)生有促進(jìn)作用。

病理

重癥肌無力?的主要病理改變發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭，可見神經(jīng)肌肉接頭的突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶變淺并且數(shù)量減少，免疫電鏡可見突觸后膜崩解，其上AchR明顯減少并且可見IgG-C3-AchR結(jié)合的免疫復(fù)合物沉積等。肌纖維本身變化不明顯，有時(shí)可見肌纖維凝固、壞死、腫脹。慢性病變可見肌萎縮。

臨床表現(xiàn)

從新生兒到老年人的任何年齡均可發(fā)病。女性發(fā)病高峰在20～30歲，男性在50～60歲，多合并胸腺瘤。少數(shù)患者有家族史。起病隱匿，整個(gè)病程有波動(dòng)，緩解與復(fù)發(fā)交替。晚期患者休息后不能完全恢復(fù)。多數(shù)病例遷延數(shù)年至數(shù)十年，靠藥物維持。少數(shù)病例可自然緩解。

臨床特征

MG患者肌無力的顯著特點(diǎn)是每日波動(dòng)性，肌無力于下午或傍晚勞累后加重，晨起或休息后減輕，此種波動(dòng)現(xiàn)象稱之為“晨輕暮重”。全身骨骼肌均可受累，以眼外肌受累最為常見，其次是面部及咽喉肌以及四肢近端肌肉受累。肌無力常從一組肌群開始，范圍逐步擴(kuò)大。首發(fā)癥狀常為一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹，如上瞼下垂、斜視和復(fù)視，重者眼球運(yùn)動(dòng)明顯受限，甚至眼球固定，但瞳孔括約肌不受累。面部及咽喉肌受累時(shí)出現(xiàn)表情淡漠、苦笑面容；連續(xù)咀嚼無力、飲水嗆咳、吞咽困難；說話帶鼻音、發(fā)音障礙等。累及胸鎖乳突肌和斜方肌時(shí)則表現(xiàn)為頸軟、抬頭困難，轉(zhuǎn)頸、聳肩無力。四肢肌肉受累以近端無力為重，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，腱反射通常不受影響，感覺正常。呼吸肌受累往往會(huì)導(dǎo)致不良后果，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難時(shí)稱之為“危象”。誘發(fā)因素包括呼吸道感染、手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）、精神緊張、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。

除了肌無力癥狀以外，MG還可以合并胸腺瘤和胸腺增生以及其他與自身免疫有關(guān)的疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、視神經(jīng)脊髓炎?、多發(fā)性硬化?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡?、多發(fā)性肌炎?、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?和類肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）。

臨床分型

為了便于分層治療和預(yù)后判斷，Osserman將MG分為4個(gè)類型，這種分型目前已被廣泛接受。

Ⅰ型： 眼型（ocular MG）。僅上瞼提肌和眼外肌受累，約占20～30%。

ⅡA型： 輕度全身型（mild generalized MG）。以四肢肌肉輕度無力為主要表現(xiàn)，對藥物治療反應(yīng)好，無呼吸肌麻痹，約占30%。

ⅡB型： 中度全身型（moderate generalized MG）。較嚴(yán)重的四肢無力，生活不能自理，藥物治療反應(yīng)欠佳，但無呼吸困難，約占25%。

Ⅲ型：急性暴發(fā)型（acute fulminate MG）。急性起病，半年內(nèi)迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的肌無力癥狀和呼吸困難，藥物治療反應(yīng)差，常合并胸腺瘤，死亡率高，約占15%。

Ⅳ型： 晚期重癥型（late severe MG）。臨床癥狀與Ⅲ型相似，但病程較長，多在2年以上，由I型或II型逐漸進(jìn)展形成，約占10%。

此外， MG母親的新生兒15%可有出生后一過性肌無力癥狀，稱為新生兒型重癥肌無力（neonatal MG），表現(xiàn)為吸奶困難、哭聲無力、四肢活動(dòng)減少、全身肌張力降低，多在6周內(nèi)自然減輕、痊愈危象

是指MG患者在病程中由于某種原因突然發(fā)生的病情急劇惡化，呼吸困難，危及生命的危重現(xiàn)象。根據(jù)不同的原因，MG危象通常分成3種類型：因膽堿酯酶抑制劑用量不足所致的肌無力危象，膽堿酯酶抑制劑過量所致的膽堿能危象以及無法判定誘因的反拗性危象。

（1）肌無力危象（myasthenic crisis）：大多是由于疾病本身的發(fā)展所致。也可因感染、過度疲勞、精神刺激、月經(jīng)、分娩、手術(shù)、外傷或應(yīng)用了對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)有阻滯作用的藥物，而未能適當(dāng)增加膽堿酯酶抑制劑的劑量而誘發(fā)。常發(fā)生于Ⅲ型和Ⅳ型患者。臨床表現(xiàn)為患者的肌無力癥狀突然加重，咽喉肌和呼吸肌極度無力，不能吞咽和咳痰，呼吸困難，常伴煩躁不安，大汗淋漓，甚至出現(xiàn)窒息、口唇和指甲紫紺等缺氧癥狀。

（2）膽堿能危象（cholinergic crisis）：見于長期服用較大劑量的膽堿酯酶抑制劑的患者。發(fā)生危象之前常先表現(xiàn)出明顯的膽堿酯酶抑制劑的副作用，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流淚、皮膚濕冷、口腔分泌物增多、肌束震顫以及情緒激動(dòng)、焦慮等精神癥狀。

（3）反拗危象（brittle crisis）：膽堿酯酶抑制劑的劑量未變，但突然對該藥失效而出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸困難。常見于Ⅲ型MG或胸腺切除術(shù)后數(shù)天，也可因感染、電解質(zhì)紊亂或其他不明原因所致。通常無膽堿能副作用表現(xiàn)。

以上3種危象中肌無力危象最常見，其次為反拗性危象，真正的膽堿能危象甚為罕見。

輔助檢查

重復(fù)神經(jīng)電刺激

重復(fù)神經(jīng)電刺激（repeating nerve stimulation，RNS）為常用的具有確診價(jià)值的檢查方法。MG患者表現(xiàn)為典型的突觸后膜RNS改變：復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential, CMAP）波幅正常，活動(dòng)后無增高或輕度增高，低頻刺激（3 Hz、5Hz）CMAP波幅遞減15%以上（通常以第4或5波與第1波比較），部分患者高頻刺激（20Hz以上）時(shí)可出現(xiàn)遞減30%以上（通常以最后1個(gè)波與第1波比較）。最常選擇刺激的神經(jīng)是腋神經(jīng)、副神經(jīng)、面神經(jīng)和尺神經(jīng)，通常近端神經(jīng)刺激陽性率較高。全身型MG患者RNS的陽性率50%-70%，且波幅下降的程度與病情輕重相關(guān)。單純眼肌型患者的陽性率較低。RNS應(yīng)在停用新斯的明17小時(shí)后進(jìn)行，否則可出現(xiàn)假陰性。

單纖維肌電圖

單纖維肌電圖（single fibre electromyography，SFEMG）是較RNS更為敏感的神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)異常的檢測手段，主要觀測指標(biāo)包括“顫抖”（jitter）和“阻滯”（blocking）?？梢栽赗NS和臨床癥狀均正常時(shí)根據(jù)“顫抖”的增加而發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的異常。在無力的肌肉上如果SFEMG正常則可排除MG。

AchR抗體滴度的檢測

AchR抗體滴度的檢測對重癥肌無力的診斷具有特征性意義。80～90%的全身型和60% 的眼肌型MG可以檢測到血清AchR抗體?？贵w滴度的高低與臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不完全一致。此外，較低滴度的AchR抗體還可見于無MG的胸腺瘤患者、膽汁性肝硬變、線粒體肌病、紅斑性狼瘡、多發(fā)性肌炎以及骨髓移植后的患者。

疲勞試驗(yàn)（Jolly test）

正常人的肌肉持續(xù)性收縮時(shí)也會(huì)出現(xiàn)疲勞，但是MG患者常常過早出現(xiàn)疲勞，稱作病態(tài)疲勞。以下幾種疲勞試驗(yàn)有助于發(fā)現(xiàn)病態(tài)疲勞現(xiàn)象。

（1）提上瞼肌疲勞試驗(yàn)：讓眼瞼下垂的患者用力持續(xù)向上方注視，觀察開始出現(xiàn)眼瞼下垂或加重的時(shí)間。

（2）眼輪匝肌疲勞試驗(yàn)：正常人用力閉眼后有埋睫征存在（即睫毛均可埋進(jìn)上下眼瞼之間）。面肌受累的MG患者持續(xù)用力閉眼60秒后可出現(xiàn)埋睫征不全（睫毛大部分了露在外面）、消失甚至閉目不全和露白現(xiàn)象。

（3）頸前屈肌肌群疲勞試驗(yàn)：患者去枕平臥，令其用力持續(xù)抬頭，維持45?。正常人可持續(xù)抬頭120秒。頸前屈肌無力的MG患者，抬頭試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間明顯縮短，最嚴(yán)重時(shí)甚至抬頭不能。

（4）三角肌疲勞試驗(yàn)：令患者雙上肢用力持續(xù)側(cè)平舉90?，觀察維持側(cè)平舉的時(shí)間。正常人應(yīng)該超過120秒。MG患者三角肌受累時(shí)側(cè)平舉時(shí)間明顯縮短。

（5）髂腰肌疲勞試驗(yàn)：令患者仰臥后一條腿直腿抬高離開床面45?，正常人能維持120秒以上。維持的時(shí)間越短，髂腰肌病態(tài)疲勞程度越重。

新斯的明試驗(yàn)（neostigmine test）

成年人一般用甲基硫酸新斯的明1～1.5mg（0.02mg/kg）肌注， 2歲以下一般用0.2mg，2歲以上每歲增加 0.1mg，但最大劑量不超過1mg。注射前和注射后30分鐘分別根據(jù)上述方法作各項(xiàng)疲勞試驗(yàn)，將兩次疲勞試驗(yàn)結(jié)果比較，如果有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上明顯改善，即為陽性。為對抗新斯的明的心動(dòng)過緩、腹痛、腹瀉、嘔吐等毒蕈堿樣副作用，在注射新斯的明前5分鐘先肌注阿托品 0.5～1mg。肌注新斯的明前應(yīng)該常規(guī)檢查心電圖，發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩、室性心動(dòng)過速、明顯心肌缺血者禁用。有哮喘病史患者禁用。

胸腺CT和MRI

可以發(fā)現(xiàn)胸腺增生或胸腺瘤，必要時(shí)應(yīng)行強(qiáng)化掃描進(jìn)一步明確。

診斷

MG臨床診斷的主要依據(jù)是具有病態(tài)疲勞性和每日波動(dòng)性的肌無力表現(xiàn)。確診依靠細(xì)致準(zhǔn)確的新斯的明試驗(yàn)，絕大多數(shù)患者均是通過此項(xiàng)試驗(yàn)而確診，但新斯的明試驗(yàn)陰性不能完全排除MG的可能。重復(fù)神經(jīng)電刺激、單纖維肌電圖以及AchR抗體檢測可以為新斯的明試驗(yàn)不確定的患者提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。

鑒別診斷

MG需與其他各種原因?qū)е碌难弁饧÷楸?、吞咽和?gòu)音障礙、頸肌無力以及急性或亞急性四肢弛緩性癱瘓進(jìn)行鑒別。

眼外肌麻痹

需與線粒體肌病的慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹型、眼咽型肌營養(yǎng)不良、霍納氏綜合征、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、下頜瞬目綜合征、老年性瞼下垂、Graves病、Fisher綜合征、痛性眼肌麻痹綜合征進(jìn)行鑒別。

吞咽困難和構(gòu)音障礙

需與多發(fā)性肌炎?或皮肌炎、吉蘭-巴雷綜合征?、假性延髓性麻痹、眼咽型肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化（延髓型）以及脂質(zhì)沉積性肌病引起的吞咽困難和構(gòu)音障礙相鑒別。

急性或亞急性四肢弛緩性癱瘓

需與Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、格林-巴利綜合征、周期性癱瘓、進(jìn)行性脊肌萎縮癥、線粒體肌病、脂質(zhì)沉積性肌病以及甲狀腺功能亢進(jìn)性肌病鑒別。

LEMS又稱肌無力綜合征或類重癥肌無力，為一組自身免疫性疾病，與MG不同的是，LEMS 為突觸前膜病變，其自身抗體的靶抗原為突觸前膜和Ach囊泡釋放區(qū)的鈣離子通道。60%以上的LEMS患者血清中可查到抗電壓門控的鈣通道抗體。本病主要見于男性，男女比例為9：1，多見于50歲左右的老年人，雙下肢近端無力明顯，很少侵犯眼外肌，常伴有小細(xì)胞肺癌或其他部位惡性腫瘤。也可伴有口干和陽痿等自主神經(jīng)癥狀以及其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血、干燥綜合征等。LEMS還可與MG同時(shí)存在。本病診斷主要依靠神經(jīng)重復(fù)電刺激試驗(yàn)，MG和LEMS在低頻刺激（3 Hz、5Hz）時(shí)CMAP波幅改變相似，均遞減15%以上。但高頻刺激（20Hz以上）時(shí)，LEMS患者的CMAP波幅遞增100%以上，而MG患者無變化或輕度遞減，個(gè)別可出現(xiàn)遞增現(xiàn)象，但遞增一般不超過56%。高頻刺激的不同特征可對MG和LEMS進(jìn)行區(qū)別。LEMS患者新斯的明試驗(yàn)改善不明顯。