血栓性血小板減少性紫癜臨床用藥策略（綜述）

      獲得性血栓性血小板減少性紫癜（TTP）在臨床上以血小板減少和微血管病性溶血性貧血（MAHA）為特征，伴發(fā)熱、輕度腎損傷及神經(jīng)精神癥狀，病因?yàn)檠巡∫蜃樱╒WF）裂解酶 ADAMTS13 缺失，導(dǎo)致在微血管系統(tǒng)中微血栓形成，造成微血管阻塞、MAHA 以及器官缺血。

根據(jù)特征性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，證實(shí) MAHA、ADAMTS13 活性降低和抗 ADAMTS13 自身抗體表達(dá)即可診斷。急性 TTP 的治療方案為血漿置換和糖皮質(zhì)激素，但治療效果并不理想，多數(shù)患者仍需要長期干預(yù)措施。

基于臨床實(shí)踐，來自美國 Sayani 教授等針對難治性 TTP 患者提出了一套可行性臨床治療方案，并討論和比較了糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、加大血漿置換、脾切除和免疫抑制的治療效果。具體細(xì)節(jié)發(fā)表在近期 Blood 雜志上，現(xiàn)介紹如下。

目前，血漿置換（PEX）和糖皮質(zhì)激素是獲得性 TTP 的主要療法。對于以血小板減少、MAHA、無血栓性微血管?。═MA）誘因診斷為獲得性 TTP 的患者，應(yīng)立即接受每日 PEX 治療，置換體積不低于自身血漿體積（PV）1 倍，至病情緩解。

根據(jù) 2012 年美國 TTP 血液協(xié)會共識，病情緩解指標(biāo)為連續(xù) 2 日血小板計(jì)數(shù) 150000/mL，乳酸脫氫酶（LDH）水平正常或接近正常，神經(jīng)精神癥狀穩(wěn)定或改善。PEX 的治療次數(shù)可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整，高滴度抗 ADAMTS13 自身抗體的 TTP 患者治療次數(shù)較多。 

治療 TTP 策略中，PEX 優(yōu)于血漿輸注，且死亡率降低。盡管患者血漿輸注耐受較差，但在 PEX 治療開始之前行大劑量（25-30 mL/kg）血漿輸注仍會帶來一定的治療效果。PEX 的治療機(jī)制為額外補(bǔ)充缺失的 ADAMTS13，并清除自身抗體。 

對于狀況嚴(yán)重或進(jìn)展迅速的患者，PEX 置換體積可加強(qiáng)至 PV 的 1.5 倍?；颊吲R床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果穩(wěn)定后，PEX 置換體積降至 PV 的 1 倍。病情緩解后，可終止 PEX，密切監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)和 LDH。有限的證據(jù)表明，逐漸減少 PEX 治療頻率 / 或劑量沒有臨床價(jià)值。在 PEX 治療過程中，一旦患者身體出現(xiàn)異?；虬l(fā)生感染，應(yīng)立即移除血漿置換導(dǎo)管。

難治性 TTP 

難治性 TTP 患者的比例為 10%-42%，表現(xiàn)為對 PEX 和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差，需要額外干預(yù)措施。目前，難治性 TTP 的定義為 PEX 治療后 4-7 天血小板計(jì)數(shù)并無改善，或接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者病情惡化。對于疑似為難治性 TTP 的患者，應(yīng)重新評估臨床方案，排除和鑒別導(dǎo)致血小板減少和 MAHA 的其他誘因。

因此，ADAMT13 活性和抑制劑分析可有效輔助臨床診斷及制定治療策略。對于 ADAMT13 低水平、抑制劑高水平的患者，很有可能患有 TTP。對于 ADAMT13 水平不低的患者?；?TTP 可能行較低，應(yīng)評估并鑒別血小板減少癥和 MAHA 的其他誘因。 

非 PEX 的 TTP 治療方案

糖皮質(zhì)激素 

糖皮質(zhì)激素可用于獲得性 TTP 的緊急治療，而且應(yīng)與伴 PEX 一起使用。糖皮質(zhì)激素抑制抗 ADAMTS13 自身抗體表達(dá)。但是，尚未被臨床試驗(yàn)證實(shí)。對于所有獲得性 TTP 的初步治療，治療方案可以為強(qiáng)的松 1 mg/kg/d。對于急性難治性患者，臨床上病情不穩(wěn)定或有伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，可加用免疫抑制劑。 

對于臨床病情惡化的患者，目前臨床上治療常使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的糖皮質(zhì)激素，但是研究人員認(rèn)為可使用大劑量甲基強(qiáng)的松龍 1 g/d，共持續(xù) 3 天。

每日 2 次 PEX 

有限的證據(jù)表明，每日 2 次 PEX 是治療難治獲得性 TTP 的基本方案。但對于急性患者來說，初步治療方案為 PEX 每日 2 次，這些患者對治療結(jié)果明顯，血小板計(jì)數(shù)迅速降低或新發(fā)其他的神經(jīng)精神癥狀。在近期一項(xiàng)回顧性研究中，只有 3/28 名患者接受每日 2 次 PEX 能夠?qū)崿F(xiàn)獲益。 

利妥昔單抗

利妥昔單抗通常用于治療難治性或復(fù)發(fā)性 TTP，效果較好。在部分研究中，急性難治性和 / 或復(fù)發(fā)性 TTP 經(jīng)單獨(dú)利妥昔單抗治療后臨床有效率達(dá)到 87%-100%，首次給藥后 11-14 日患者血小板水平逐漸恢復(fù)正常。 

一項(xiàng)觀察性研究表明，21 例難治性 TTP 患者與既往病史相比，接受利妥昔單抗治療后臨床緩解率為 100%，血小板恢復(fù)周期縮短，而對照組緩解率為 78%。因此，對于 PEX 和糖皮質(zhì)激素治療效果不理想的難治性 TTP 患者，接受利妥昔單抗或可有不錯(cuò)的治療效果。 

迄今，利妥昔單抗的給藥劑量、給藥時(shí)間、維持療法和長期不良反應(yīng)仍存在爭論。目前較為常用的方案為 375 mg/m2/ 周，共 4 周，但這一數(shù)據(jù)是是基于治療淋巴瘤的相關(guān)研究。 

近期一項(xiàng)研究評估了利妥昔單抗（100 mg/ 周，為期 4 周）聯(lián)合 PEX 和糖皮質(zhì)激素治療 TTP 的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEX 過程中利妥昔單抗移除率高達(dá) 65%，因此利妥昔單抗給藥的頻率和劑量需高于每周 1 次或可有效。

利妥昔單抗通常耐受性良好，并發(fā)癥較少，但是會產(chǎn)生輸液反應(yīng)，罕見嚴(yán)重并發(fā)癥包括進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病、帶狀皮疹、脊髓炎、腦炎、截癱、復(fù)發(fā)性乙型肝炎和心臟毒性。

在臨床實(shí)踐過程中，當(dāng) PEX 治療 4-7 天后血小板計(jì)數(shù)未改善，或 PEX 和糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生病情惡化時(shí)，可以考慮使用利妥昔單抗，劑量為 375 mg/m2/ 周，共 4 周，另外，利妥昔單抗給藥后 24 小時(shí)后行 PEX。

小結(jié)

對于 PEX 和糖皮質(zhì)激素治療效果不理想的獲得性 TTP 患者，評估并排除造成血小板較少和 MAHA 的其他病因非常重要，如敗血癥和藥物副作用。對于發(fā)病急且病情惡化的患者，可接受甲潑尼龍 1 g/d，持續(xù) 3 日，PEX 置換體積增加至自身血漿體積 1.5 倍。若治療效果不理想，則開始使用利妥昔單抗 375 mg/m2/ 周，共 4 周。

對于利妥昔單抗抵抗且病情嚴(yán)重的患者，可選用免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺或長春新堿。對于利妥昔單抗抵抗且病情穩(wěn)定的患者，可選用脾切除治療。而新型治療藥物，如硼替佐米、N- 乙酰半胱氨酸、重組 ADAMTS13、抗 VWF 療法等仍需要大量臨床試驗(yàn)研究。