治愈慢性丙型肝炎患者的新希望--口服直接抗病毒藥物治療

丙型肝炎病毒感染慢性化率高，抗病毒治療是阻止慢性丙型肝炎進(jìn)展為終末期肝病的重要手段。丙型肝炎抗病毒治療先后經(jīng)歷了干擾素單藥治療、普通干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療以及聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療的時(shí)代。雖然聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林仍然是我國(guó)目前治療HCV的標(biāo)準(zhǔn)方案，然而仍有相當(dāng)一部分患者不能治愈或無(wú)法耐受該治療方案。2011年以來(lái)針對(duì)HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物迅速發(fā)展，目前正進(jìn)入直接抗病毒藥物（DAAs）治療的新時(shí)代。在臨床研究中已展現(xiàn)出誘人的前景:DAAs不僅能明顯提高抗病毒的療效，治愈率高，且副作用小，耐藥率低，療程短，未來(lái)丙型肝炎抗病毒治療將以聯(lián)合治療為主。 抗HCV的直接抗病毒藥物主要包括非結(jié)構(gòu)蛋白NS 3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B核苷與非核苷聚合酶抑制劑。目前獲批上市的NS3/4A蛋白酶抑制劑有第一代蛋白酶抑制劑Telaprevir（特拉匹韋）和Boceprevir(博賽匹韋)，以及第二代蛋白酶抑制劑Simeprevir、Asunaprevir、Paritaprevir、Grazoprevir。 第一代蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir，最初用于聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林抗HCV病毒基因1型治療。然而聯(lián)合Telaprevir或Boceprevir治療后其副作用更加常見(jiàn)和嚴(yán)重；其耐藥及與某些藥物具有相互作用，限制了第一代蛋白酶抑制劑的使用。第二代蛋白酶抑制劑最初也是用于聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林抗HCV 病毒基因1型治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)第二代蛋白酶抑制劑也可用于2、4、5、6基因型的治療。與第一代蛋白酶抑制劑相比，第二代蛋白酶抑制劑使用更加方便，且藥物毒性以及與其它藥物相互作用的可能性小。 NS5A抑制劑具有很強(qiáng)的抗病毒作用，且副作用很小，沒(méi)有明顯的和已知藥物的相互作用。目前已經(jīng)上市的NS5A抑制劑主要有Daclatasvir、Ledipasvir等。 NS5B抑制劑目前主要有兩種：一種是核苷（酸）抑制劑Sofosbuvir（索菲布韋）；另一種是非核苷抑制劑Dasabuvir。NS5B抑制劑具有泛基因型活性，而且毒性和藥物相互作用很小。Sofosbuvir是美國(guó)吉利德（Gilead）公司第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)，于2013年12月6日上市，是首個(gè)用于治療某些類型HCV感染而無(wú)需同時(shí)使用干擾素的有效且安全的藥物。 無(wú)干擾素、直接作用抗病毒藥物聯(lián)合治療方案的問(wèn)世為丙型肝炎患者帶來(lái)了福音和新的希望，丙型肝炎已被認(rèn)為是一種可以治愈的疾病。多種直接抗病毒藥物的不同聯(lián)合方案已進(jìn)入臨床。 Harvoni（吉利德公司）是Ledipasvir和Sofosbuvir的合劑，2014年10月10日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用治療GT1型HCV患者，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療基因1型HCV患者且不需要聯(lián)合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案，2015年11月Harvoni獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于基因4、5、6型HCV和HIV合并感染患者。 Daclatasvir和Sofosbuvir聯(lián)合方案（歐盟組合），2014年獲得歐洲藥管局(EMEA)批準(zhǔn)上市，對(duì)特別難治療的丙肝有良好療效。2015年7月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)Daclatasvir與Sofosbuvir合并用于治療HCV基因3 型感染。2015年8月，加拿大衛(wèi)生部宣布批準(zhǔn)Daclatasvir與Sofosbuvir聯(lián)合使用，用于失代償期肝硬化、肝移植術(shù)后和HCV/HIV-1合并感染患者的HCV感染。 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir聯(lián)合方案（Viekira Pak），2014年12月艾伯維（AbbVie）公司獲FDA批準(zhǔn)用于HCV成人患者，由翁比他韋、帕利瑞韋和利托那韋的ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir（每日一次）和達(dá)薩布韋dasabuvir（每日兩次）組成。Viekira Pak僅推薦用于基因1型HCV感染者的治療。Viekira Pak組合裝中的藥物都要在肝臟經(jīng)過(guò)藥物代謝酶的作用下代謝并排出體外，不建議失代償性肝硬化患者使用Viekira Pak治療。 2015年7月FDA批準(zhǔn)艾伯維（AbbVie）公司Technivie（ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir）聯(lián)合利巴韋林用于無(wú)肝硬化的基因4型的成年HCV患者的治療。Technivie聯(lián)合RBV治療12周，SVR 12達(dá)100%。Technivie也不推薦用于中度肝功能損害的患者。 2016年1月28日第二代蛋白酶抑制劑Grazoprevir與NS5A抑制劑Elbasvir的組合制劑Zepatier（默沙東公司）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎基因1型和4型患者。采用Zepatier聯(lián)合或不聯(lián)合RVB治療12-16周，基因1型患者SVR 12達(dá)94%-97%，基因4型患者SVR 12高達(dá)97%-100%。但Zepatier不適用于肝功能為Child-Pugh B和C的患者。 吉利德公司的最新丙肝藥物索非布韋+維帕他韋(Sofosbuvir+Velpatasvir) 預(yù)計(jì)將于2016年6月獲得FDA批準(zhǔn)。這一聯(lián)合方案可治愈基因1型到6型的所有丙肝患者。 丙型肝炎的治療正在發(fā)生一場(chǎng)革命，對(duì)于一些難治的特殊人群，包括PEG-IFN/RBV治療失敗、無(wú)應(yīng)答、合并感染HIV或HBV、基因3型HCV、不能耐受干擾素或有干擾素禁忌、肝硬化、移植等患者的治療問(wèn)題，已經(jīng)解決或接近解決。