原發(fā)乳腺淋巴瘤

 原發(fā)乳腺淋巴瘤是一種比較少見的結(jié)外淋巴瘤，占乳腺惡性淋巴瘤的0.5%,占非霍奇金淋巴瘤的1%,占結(jié)外淋巴瘤的不到3%。超過98%的患者為女性,而罕見男性PBL的報(bào)道。PBL的定義最早由Wiseman 和 Liao提出：①病灶應(yīng)與乳房組織密切相鄰；②除了同側(cè)腋下淋巴結(jié)無其他乳腺以外的受累區(qū)域；③初次診斷為淋巴瘤；④具有足夠診斷的組織病理學(xué)標(biāo)本。

原發(fā)乳腺淋巴瘤臨床特點(diǎn)

PBL中位發(fā)病年齡為62-64歲，東亞國(guó)家的發(fā)病年齡較西方國(guó)家平均低5-10年，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為最常見PBL。在臨床上，PBL很難與其他乳腺惡性腫瘤區(qū)分，因?yàn)檫@兩者均以無痛性乳房腫物為首發(fā)癥狀，但PBL腫物平均直徑偏大。右乳發(fā)病較左乳多，尤其是右側(cè)乳腺的上象限。PBL僅有4%的患者具有全身癥狀，如皮膚表現(xiàn)、乳頭凹陷、泌乳等，一般患者具有全身癥狀可能提示有疾病的擴(kuò)散。

原發(fā)乳腺淋巴瘤診斷及分期

患者往往因發(fā)現(xiàn)乳腺腫物就診，其X線特征與乳腺癌有所不同，乳腺腫物較大、邊緣較乳腺癌清晰且很少有鈣化，鋸齒狀消失，周圍組織結(jié)構(gòu)扭曲。超聲及MRI影像診斷不具有特異性，因此主要依靠乳腺腫塊切取或穿刺活檢以明確診斷。PBL分期診斷與結(jié)內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相似，應(yīng)當(dāng)包括：乳腺M(fèi)RI、胸部CT、PET-CT以及骨髓穿刺活檢。大部分PBL患者累及單側(cè)乳腺伴或不伴同側(cè)淋巴結(jié)，屬于早期階段，為IE或IIE期，若同時(shí)累及雙側(cè)乳腺則按IV期處理。此外PBL患者還應(yīng)當(dāng)接受神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括頭部CT及腦脊液檢查，從而篩查CNS復(fù)發(fā)。

原發(fā)乳腺淋巴瘤治療

手術(shù)治療

手術(shù)只需要滿足病理確診的標(biāo)本即可，乳房切除術(shù)會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)及延誤治療時(shí)間。在一項(xiàng)研究中，僅給予患者手術(shù)治療，IE期及IIE期患者的5年OS分別為40.5%和20.5%。因此應(yīng)當(dāng)避免除了活體組織檢查之外的手術(shù)干預(yù)治療。若最初將PB-DLBCL誤診為乳腺惡性腫瘤而進(jìn)行了手術(shù)切除的患者，應(yīng)當(dāng)在傷口愈合后盡快行化學(xué)免疫治療及放射治療。

化療

 化療是一種主要的治療方式。早些的數(shù)據(jù)表明，接受化療的患者在局部及遠(yuǎn)處的疾病控制上較好。一項(xiàng)正在韓國(guó)進(jìn)行的多中心研究正在嘗試評(píng)估將21天為一周期的R-CHOP方案加上鞘內(nèi)注射甲氨喋呤作為PB-DLBCL的參考性治療方案。R-CHOP被廣泛應(yīng)用于結(jié)內(nèi)DLBCL，也已經(jīng)成為了PB-DLBCL的常規(guī)治療方案。IELSG-15研究強(qiáng)調(diào)了使用蒽環(huán)類化療藥物的重要性，其中接受R-CHOP 放療的患者5年P(guān)FS及OS分別為40%和50%。一系列的數(shù)據(jù)表明R-CHOP方案化療 放療的患者5年P(guān)FS及OS由50%增長(zhǎng)至70%。并且數(shù)據(jù)表明減少化療的周期會(huì)影響化療的療效。在更近的一次研究中，62%的患者接受了美羅華的治療，Yhim等人發(fā)現(xiàn)接受大于4個(gè)周期的患者有較好的5年P(guān)FS和OS。

Aviles嘗試用增加烷化劑的劑量來提高CHOP方案的療效，在14天為一周期的R-CEOP的二期試驗(yàn)中（環(huán)磷酰胺1500 mg/m2，表柔比星100 ?mg/m2，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，利妥昔單抗375 mg/m2，潑尼松100 mg/m2）所有PB-DLBCL患者都接受放療，患者都為年輕人（平均年齡45歲），大部分為IE期患者且全身狀態(tài)良好，但與CHOP方案相比并沒有提高療效，僅僅在趙曙等人的研究中使用了美羅華的病人在5年P(guān)FS上略有提高。

放療

放療的主要作用是為了鞏固系統(tǒng)化療而達(dá)到療效，尤其是同側(cè)乳腺（最常見的首次復(fù)發(fā)部位）的放療可以減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有限的回顧性分析表明，對(duì)于乳腺上有疾病進(jìn)展的患者控制住其病情，意味著在生存期上的獲益。最大的支持鞏固性放療的回顧性試驗(yàn)IELSG-15表明:與單化療或單放療相比，含蒽環(huán)類藥物的化療聯(lián)合放療可以提高OS。Aviles等人報(bào)道了六周期CHOP方案化療聯(lián)合同側(cè)乳腺及淋巴結(jié)的放療與單化療或單放療相比會(huì)提高預(yù)后。因此，化學(xué)免疫治療及鞏固性放療被視為PB-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

對(duì)于PB-DLBCL的鞏固性放療的理想劑量是有爭(zhēng)議的。放療目前常用劑量為30-45Gy。 較早的文獻(xiàn)表明：應(yīng)當(dāng)對(duì)同側(cè)的乳腺及局部淋巴結(jié) /-對(duì)側(cè)乳腺進(jìn)行最小劑量的放射治療，但后兩者的獲益并不明確。

CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療

對(duì)于是否常規(guī)進(jìn)行CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療，現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議。一些研究表明PBL的CNS復(fù)發(fā)率較結(jié)內(nèi)NHL常見，發(fā)生率為10%左右，但Feugier和Villa報(bào)道表明PBL在CNS復(fù)發(fā)率僅為4-5%，DLBCL也只有3-5%的CNS復(fù)發(fā)率。若患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，患者預(yù)后極差，所以預(yù)防性鞘內(nèi)化療應(yīng)當(dāng)成首選治療，但考慮到復(fù)發(fā)率較低，這樣大部分患者將會(huì)接受過度治療。并且美國(guó)一回顧性分析表明，12例PBL患者，其中6例復(fù)發(fā)于腦實(shí)質(zhì)，4例復(fù)發(fā)于腦膜，2例同時(shí)復(fù)發(fā)于腦實(shí)質(zhì)與腦膜，且所有患者的復(fù)發(fā)均出現(xiàn)于診斷為PBL后的2.8年內(nèi)，這12例患者均接受了鞘內(nèi)預(yù)防化療，但其中12%的患者并沒有減少CNS的復(fù)發(fā)率，因此，CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療的關(guān)鍵在于選擇合適的人群。一些研究表明CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：雙側(cè)乳腺受累、腫物大于5 cm、IPI評(píng)分高、LDH升高、PS評(píng)分差，因此，對(duì)于無危險(xiǎn)因素的ⅠE或ⅡE期PBL患者不需要常規(guī)接受CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療。

推薦治療

 IPI評(píng)分0-1分及無高危因素的患者應(yīng)當(dāng)接受4-6周期含蒽環(huán)類藥物的化療 利妥昔單抗靶向治療。有高危因素（IPI評(píng)分2-4分、雙側(cè)乳腺受累或腫物大于5cm）應(yīng)當(dāng)接受利妥昔單抗 含蒽環(huán)類藥物的化療，所有患者都應(yīng)當(dāng)接受單側(cè)乳腺的鞏固性ISRT來預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。雙側(cè)乳腺受累的病人屬于高危組，對(duì)于較敏感藥物（如R-HyperCVAD/R-MA,），評(píng)價(jià)其在年輕且無其他并存疾病的患者身上的療效是有有意義的。

原發(fā)乳腺淋巴瘤病理類型

最常見的病理類型為DLBCL(占PBL的56%～84%)，邊緣區(qū)淋巴瘤(占PBL的9%～28%)，濾泡性淋巴瘤 (占PBL的10%～19%%)，BL(占PBL的＜6%)。罕見的病理類型包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,MCL和HL。在這里我們會(huì)介紹一些較為重要的罕見病理類型。

彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤（DLBCL）

 DLBCL為最常見的病理類型，約占PBL的56%～84%。關(guān)于DLBCL的大型臨床試驗(yàn)的基線數(shù)據(jù)表明，25%～37%的患者有全身癥狀。這項(xiàng)試驗(yàn)總共906名患者,其中只有45名(5%)有B癥狀表現(xiàn)，絕大多數(shù)DLBCL患者早期只表現(xiàn)為明顯的乳房腫塊。此外，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究小組對(duì)PB-DLBCL進(jìn)行了一項(xiàng)大型研究結(jié)果表明，42%的患者最初復(fù)發(fā)于乳腺。DLBCL分為生發(fā)中心型（GCB）及非生發(fā)中心型（non-GCB）。多項(xiàng)研究表明non-GCB型在PB-DLBCL中占較高比例，但與GCB型在總生存率及無進(jìn)展生存生存率上無顯著差異。此外，活化的B細(xì)胞型占PB-DLBCL的62%～77%。

邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）

PB-MZL傾向發(fā)生于年老的女性, 平均年齡為68歲，并沒有研究證實(shí)其與慢性感染有關(guān)。PB-MZL為惰性淋巴瘤，最大的回顧性研究中其5年P(guān)FS和OS分別為56%和92%。因?yàn)槿狈η罢靶匝芯?因此沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。有研究表明應(yīng)當(dāng)避免廣泛的手術(shù)切除，而放療可以較好的控制疾病進(jìn)展。IELSG研究沒有包括接受美羅華治療的患者，同時(shí),由于接受化療的患者數(shù)量太少,沒有關(guān)于美羅華治療效果的結(jié)論。局限期的患者應(yīng)該接受放療, 有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的患者應(yīng)當(dāng)接受化學(xué)免疫治療。雖然沒有專門針對(duì)PB-MZL患者的前瞻性研究，但美羅華聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（BR）、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松（R-CVP）或苯丁酸氮芥，對(duì)于治療MZL都是合理的選擇。

濾泡性淋巴瘤(FL)

與PB-MZL相似，PB-FL也很罕見。IELSG研究中包括了36名 PB-FL患者，他們的中位年齡為62歲, 5年P(guān)FS 和OS較PB-MZL略差，分別為49% 和64%。如PB-MZL一樣，PB-FL不推薦乳房切除治療，而接受了放療的患者其放射區(qū)域的病情可以較好地控制，大部分患者都復(fù)發(fā)于較遠(yuǎn)區(qū)域。因此,局部放療應(yīng)當(dāng)被視為一線治療。對(duì)于有多處遠(yuǎn)處病灶復(fù)發(fā)的患者，我們應(yīng)當(dāng)給予適合結(jié)內(nèi)FL的化療藥物，比如：BR、R-CVP或者R-CHOP。若復(fù)發(fā)的區(qū)域可以安全的包含于一個(gè)放療野內(nèi)，可以考慮給予患者再次的放射治療。

套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)

MCL經(jīng)常累及結(jié)外區(qū)域，但累及乳腺是較罕見的。大部分病人可以發(fā)現(xiàn)其內(nèi)臟及骨髓有所累及。此外，局限期MCL患者有限的數(shù)據(jù)表明他們與進(jìn)展期疾病的患者預(yù)后是相似的，因?yàn)榉暖煏?huì)提高PFS。對(duì)于PB-MCL及全身性MCL的治療是一致的，應(yīng)給予化學(xué)免疫治療，若乳腺病灶為疾病的主要病灶，在自體干細(xì)胞移植后考慮給予乳腺的放射治療。

伯基特淋巴瘤（BL）

原發(fā)乳腺的BL是一類罕見、易發(fā)生于年輕女性，侵襲性較大且預(yù)后較差的疾病，它通常與哺乳及懷孕有關(guān)。這表明此病的發(fā)病機(jī)理很可能與性激素有關(guān)。最近一次研究觀察了28例患者，平均年齡為28歲，大部分累及雙側(cè)乳腺，發(fā)生于哺乳或懷孕期間，并且他們的預(yù)后較差，這些哺乳及懷孕的病人生存率分別為14.3%和30.8%。盡管沒有前瞻性試驗(yàn)可以證實(shí)，但推薦給予BL患者預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化學(xué)治療，比如環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺及阿糖孢苷。

與乳房植入物相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤(BIA-ALCL)

此病90%以上為B細(xì)胞淋巴瘤，也有少數(shù)為T細(xì)胞淋巴瘤。近期一個(gè)關(guān)于BIA-ALCL的綜述表明，美容用途的硅膠假體隆胸會(huì)引起這種罕見的疾病，最近一項(xiàng)研究認(rèn)為此病起因?yàn)榇罅康墓枘z滲漏及其引起的慢性異物的刺激作用。Miranda等人最近報(bào)道了關(guān)于BIA-ALCL一項(xiàng)較大型的病例，包括了60名女性（42例積液型，18例腫塊型），其中位年齡為52歲。從隆胸到診斷為BIA-ALCL的中位時(shí)間為9年且93%有局部疾病浸潤(rùn)（83%為Ⅰ期，10%為Ⅱ期）。93%的病人實(shí)行了包膜體囊切除術(shù) ，71%患者實(shí)行了化療，55%患者進(jìn)行了放療。結(jié)果是可觀的，積液型3年OS為100%，腫塊型3年OS為82%。沒有其他的預(yù)后影響因素被證實(shí)過。值得重視的是，有16名沒有接受化療的患者在最后的隨訪中還生存著，疾病完全緩解，其中有一例為局部進(jìn)展但接受放療后疾病被控制了。從有限的數(shù)據(jù)可以看出，積液型BIA-ALCL病人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部治療，包括包膜體囊切除術(shù)和放療。相反，腫塊型病人可能從化療聯(lián)合放療的治療中獲益。從前瞻性數(shù)據(jù)中，我們建議4-6周期的CHOP方案化療聯(lián)合對(duì)乳腺進(jìn)行放射治療。