反復(fù)流產(chǎn)患者為什么要查同型半胱氨酸？孕期標(biāo)準(zhǔn)是多少？

2017年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）指出：反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指2次或2次以上＜24周的妊娠丟失。反復(fù)流產(chǎn)病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素（胚胎染色體異常2%-5%）、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常（7%）、內(nèi)分泌紊亂（8%-12%）、生殖道感染（4%）、免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他還有男性因素、環(huán)境因素、精神因素、藥物因素、不良生活習(xí)慣、營養(yǎng)狀況及不明原因反復(fù)流產(chǎn)。其中血栓前狀態(tài)（prothrombotic state PTS）與反復(fù)流產(chǎn)之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性。 血栓前狀態(tài)，又稱易栓癥(Thrombophilia)，是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或存在獲得性危險因素而引起的止血、凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)失調(diào)或障礙的一種病理過程，提示有形成血栓的傾向但尚未形成血栓。遺傳性或獲得性高同型半胱氨酸血癥（HHcy）均屬血栓前狀態(tài)的高危因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是動脈硬化、先兆子癇、靜脈血栓、胎盤早剝、反復(fù)自然流產(chǎn)等疾病的高危因素。 高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的病因主要有遺傳因素、營養(yǎng)因素及飲食習(xí)慣、年齡與性別、疾病與藥物等。其中遺傳因素主要指亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變；營養(yǎng)因素及飲食習(xí)慣主要是指葉酸、維生素B6和B12缺乏。研究發(fā)現(xiàn)Hcy隨年齡增長而升高，且女性血漿Hcy濃度低于男性，男性的HHcy患病率明顯高于女性；甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、嚴(yán)重硬皮病、嚴(yán)重貧血及惡性腫瘤等疾病以及應(yīng)用一氧化氮、甲氨蝶呤、抗癲癇藥、煙酸、利尿藥等藥物或?qū)е卵獫{Hcy水平升高。 研究認(rèn)為HHcy導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制主要有：直接損傷血管內(nèi)皮、增強(qiáng)血小板活性，通過促進(jìn)形成高凝狀態(tài)引發(fā)栓塞至胎盤死亡；增加氧自由基，通過改變氧化水平導(dǎo)致代謝紊亂而阻礙胎盤存活；阻礙神經(jīng)管發(fā)育，導(dǎo)致畸形；引發(fā)DNA合成異常和蛋白質(zhì)甲基化變異，導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育而流產(chǎn)。反復(fù)性自然流產(chǎn)患者葉酸、維生素B12水平均與Hcy呈明顯的負(fù)相關(guān)，血清Hcy過高、葉酸過低是自然流產(chǎn)獨(dú)立危險因素，對于孕早期HHcy、低葉酸的孕婦應(yīng)高度警惕自然流產(chǎn)發(fā)生。 高同型半胱氨酸血癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)： 正常空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿總同型半胱氨酸（tHcy）濃度為0-15μmol/L，遺傳或獲得性因素使得血漿tHcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為HHcy。 2006年美國《缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》將高Hcy血癥標(biāo)準(zhǔn)定義為Hcy＞10μmol/L。國內(nèi)專家建議合并其他危險因素的人群Hcy＞10μmol/L需要治療?！吨袊哐獕悍乐沃改?010》已將血 Hcy＞10μmol/L列入我國心腦血管事件危險因素。 同型半胱氨酸檢驗單參考值是0-15μmol/L，實際臨床上采用的是0-8μmol/L。＜6μmol/L為最佳健康數(shù)值，≥9μmol/L為心血管病的危險因素；＞15μmol/L為心血管病的高危因素。目前此標(biāo)準(zhǔn)使用較廣泛。 2017年，中國婦幼保健協(xié)會出生缺陷防治與分子遺傳分會圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南工作組發(fā)布《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南》，指南中指出對于血液葉酸水平低；MTHFR 677位TT基因型，應(yīng)酌情增加補(bǔ)充葉酸劑量或延長孕前補(bǔ)充時間。 國際“維生素B補(bǔ)充/降低同型半胱氨酸隨機(jī)研究協(xié)作組”的匯萃-分析結(jié)果顯示：補(bǔ)充葉酸0.5mg-5mg可降低同型半胱氨酸水平約25%；在此基礎(chǔ)上，增加維生素B12（0.5mg/d）可使同型半胱氨酸濃度進(jìn)一步降低7%；而維生素B6（16.5mg/d）對同型半胱氨酸無明顯降低作用。 綜上所述，建議此類患者查葉酸代謝基因以明確是否為遺傳性HHcy。 治療上建議： 低分子肝素每日1支（100IU/kg/d），復(fù)查激素、陰超及HHcy正常后酌情停低分子肝素； 葉酸片5mg/d，口服2-4周復(fù)查Hcy，根據(jù)化驗結(jié)果調(diào)整葉酸劑量； 甲鈷胺每日3次，每次5mg； 也可以選擇活性葉酸每日1包。