肺部毛玻璃樣陰影需手術(shù)切除嗎？

引言

毛玻璃樣陰影（GGO）是指在計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）上的一種影像學(xué)表現(xiàn)：即不掩蓋底層支氣管結(jié)構(gòu)及肺血管結(jié)構(gòu)的模糊陰影[1]。純 GGOs 不含實(shí)體成分，而部分實(shí)體 GGOs 則既含有 GGO 又有實(shí)體成分。隨著日益廣泛的 CT 應(yīng)用及 CT 成像分辨率不斷提高，日常臨床工作中遇到的肺部 GGO 結(jié)節(jié)越來(lái)越多。近期國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)的調(diào)查結(jié)果顯示，針對(duì)肺癌高?；颊哌M(jìn)行低劑量 CT 篩查能夠降低 20% 的肺癌死亡率[2]，這一積極結(jié)果對(duì) CT 檢查的應(yīng)用及提高 GGO 病變的檢出率提供了有力支持。

臨床惡性和良性條件下的多種征象都可表現(xiàn)為 GGO，如局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥和出血[3]。但是，始終不消失的 GGO 病灶往往是肺癌或者癌前病變[4]。大量 GGO 病例的回顧性研究顯示手術(shù)切除效果滿意，復(fù)發(fā)率為零[5-8]。

由于部分 GGO 病變可以長(zhǎng)年無(wú)變化，包括有些在顯微鏡下顯示已有癌細(xì)胞的病變，目前還不清楚是否所有此類病變都應(yīng)手術(shù)切除。此外，應(yīng)該采取何種的外科治療方式也沒(méi)有形成定論。在這篇文章中，我們將對(duì)有關(guān) GGO 文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào) GGO 為主的肺部病變的處理。

GGO 病變的病理特征

Noguchi’s 分型

1995 年，Noguchi 等對(duì)手術(shù)切除的 236 例直徑 ≤2 cm 的周邊小腺癌進(jìn)行了分析，提出可依據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)方式將其組織學(xué)分為 6 型[9]。A 型，局限的細(xì)支氣管肺泡癌（BAC），提示肺泡內(nèi)襯上皮細(xì)胞已由相對(duì)菲薄的基質(zhì)替代。B 型特征是局限的 BAC 內(nèi)伴局灶的肺泡結(jié)構(gòu)性塌陷。C 型，特征為局限的 BAC 內(nèi)伴活躍的成纖維細(xì)胞增殖灶。D 型（低分化腺癌）、E 型（管狀腺癌）、F 型（乳頭狀腺癌）呈壓迫性及膨脹性生長(zhǎng)。A、B 型無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5 年生存率（100%）較 C 型（75%）或 D、E、F 型（52%）好。依據(jù) Noguchi 分類，GGO 可見(jiàn)于 A、B、C 型腫瘤，沿肺泡內(nèi)襯上皮細(xì)胞替代性生長(zhǎng)；例如，Yang 等報(bào)道在這三種類型中 GGO 所占比例分別為 92%、52% 和 20% [10]。

肺腺癌國(guó)際多學(xué)科新分類

2011 年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC/ATS/ERS）提出了新肺癌國(guó)際多學(xué)科分類[11]。由于 BAC 和混合亞型腺癌這一術(shù)語(yǔ)所涵蓋的腫瘤范圍太廣，故將其取消，不再應(yīng)用。肺腺癌分為侵潤(rùn)前期病變[包括非典型腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（AIS）]、微侵潤(rùn)腺癌（MIA）和侵潤(rùn)性腺癌。AAH 是指由非典型 Ⅱ 型肺泡上皮細(xì)胞和/或 Clara 細(xì)胞沿肺泡壁及呼吸性細(xì)支氣管形成的局限性微小增殖。AIS 是指純鱗屑狀生長(zhǎng)的小實(shí)體腺癌（≤3 cm），徹底切除后 AIS 的特異性生存率可達(dá)到 100%。AIS 對(duì)應(yīng)的是 Noguchi 分型的 A、B 型。MIA 是指鱗屑狀方式為主的小實(shí)體腺癌（≤3 cm）且最大侵襲深度 ≤5 mm。MIA 不侵犯淋巴管、血管或胸膜，病灶內(nèi)無(wú)壞死；因此，徹底切除后疾病特異性生存率接近 100%。MIA 大致相當(dāng)于 Noguchi 分型的 C 型。一般認(rèn)為，肺腺癌遵循線性多步進(jìn)展，AAH 發(fā)展為 AIS，進(jìn)而發(fā)展成為侵襲性腺癌。

為了探討 GGO 影像學(xué)表現(xiàn)與 IASLC/ATS/ERS 新分類病理診斷之間的關(guān)聯(lián)，我們依據(jù)我們前期 GGO 病變的研究對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。研究入選標(biāo)準(zhǔn)如下：（I）病灶直徑 ≤3 cm；（II）GGO 所占比例 ﹥50%；（III）前 6 個(gè)月單純觀察，未治療[12]。到目前為止，120 例病灶中 32 例進(jìn)行了手術(shù)切除，病理診斷分別是：AAH 3 例，AIS 12 例，MIA 11 例，侵襲性腺癌 6 例。

病變大小變化及病理學(xué)類型之間的關(guān)聯(lián)如圖 1 所示。3 例 AAH 病灶大小都沒(méi)有變化，而一些其他類型的腫瘤病灶增大了。這些觀察結(jié)果提示，不能依據(jù)病灶大小變化來(lái)判斷病理學(xué)類型。

圖1 初次就診到末次 CT 檢查腫瘤大小變化與病理學(xué)類型之間的相關(guān)性。AAH 都在無(wú)生長(zhǎng)組，而其它類型在兩組中都有。

手術(shù)切除時(shí)病變的影像學(xué)表現(xiàn)與病理學(xué)類型之間的關(guān)聯(lián)如圖 2 所示。實(shí)體成分比例分為 0%、1-25%、26-50%、51-100%。侵潤(rùn)前期病變，包括 AAH 和 AIS，典型表現(xiàn)是純 GGO，而進(jìn)一步發(fā)展的肺腺癌往往在 GGO 內(nèi)含有更多的實(shí)體成分。

圖2 手術(shù)切除時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)與病理學(xué)類型之間的相關(guān)性。實(shí)體成分比例分為 0%、1-25%、26-50%、51-100%。如圖所示，隨著腫瘤大小和實(shí)體成分增加，腫瘤的侵襲性有增強(qiáng)趨勢(shì)。

GGO 病變的基因?qū)W特征

多項(xiàng)研究對(duì)肺部 GGO 結(jié)節(jié)與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）相對(duì)較高的基因突變率之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了檢測(cè)。在一項(xiàng) 38 例肺腺癌的研究中，GGO 患者伴 EGFR 基因突變和野生型基因的概率分別為 74% 和 57% [13]。在另外一項(xiàng) 153 例肺腺癌的研究中，伴 21 外顯子基因突變患者的 GGO 占腫瘤的體積百分比（61.7%?31.9%）顯著高于 EGFR 野生型腫瘤患者（30.0%?38.5%）[14]。然而，不同病理類型之間 EGFR 突變率無(wú)顯著差異（AAH、AIS、MIA 和高分化腺癌的 EGFR 突變率分別為 25%、36%、86%、67%）[15]。GGO 和 EGFR 突變都與腺癌、女性、不吸煙因素相關(guān)。

相比之下，一項(xiàng)研究報(bào)道 AAH、AIS、MIA 和高分化腺癌的 KRAS 突變率分別為 33%、12%、8% 和 0% [15]?？傮w肺腺癌的 KRAS 突變率只有 13% [16]。由這些結(jié)果可以推測(cè)某些 KRAS 突變的腫瘤可能進(jìn)行了回歸。

GGO 影像學(xué)表現(xiàn)與病理侵襲性相關(guān)性

GGO 結(jié)節(jié)行 CT 引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢的準(zhǔn)確率取決于病變的直徑和 GGO 所占比例，文獻(xiàn)報(bào)道為 64.6-93% [17-19]。近期 CT 熒光內(nèi)鏡引導(dǎo)穿刺活檢準(zhǔn)確率更高，為 82-97% [20-22]。當(dāng)然，我們也知道這些結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。IASLC/ATS/ERS 新分類中指出，不能依據(jù)微小的穿刺組織或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷 AIS和MIA，如果穿刺的微小組織為非侵襲型，那么應(yīng)該描述為鱗屑狀生長(zhǎng)[11]。影像學(xué)表現(xiàn)與病理學(xué)診斷密切相關(guān)，因此，診斷往往依賴于影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)治療方案的選擇起決定性作用，包括是否需要進(jìn)行手術(shù)治療。

在病理非侵襲性與病灶大小類別研究中，應(yīng)將 GGO 比例在 50% 或以上設(shè)為截尾數(shù)據(jù)（表1）[23-28]。在 GGO 成分所占比例 <50% 且直徑 ≤3 cm 的病灶中，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率為 10-26% [23-28]?；谝陨蠑?shù)據(jù)，本文我們將主要討論 GGO 成分 >50% 的肺結(jié)節(jié)。

病理的侵襲性定義為存在血管和淋巴管的侵犯，或者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在 ≤3 cm 的病灶中，當(dāng)截尾數(shù)據(jù)設(shè)定為腫瘤實(shí)體/腫瘤最大徑（C/T）比 ≤0.5 時(shí)，病理侵襲的特異性為100% [29]。目前，只有一項(xiàng)多中心前瞻性研究在評(píng)估腫瘤的病理非侵襲性。Suzuki 等對(duì) 545 名患者資料進(jìn)行了分析，提出對(duì)于直徑 ≤3 cm，C/T 比 ≤0.5 的腺癌，診斷其病理非侵襲性的特異性能達(dá)到 96.4%，而對(duì)于直徑 ≤2 cm，C/T 比 ≤0.25 的腺癌，診斷其病理非侵襲性的特異性能達(dá)到 98.7% [30]。他們的結(jié)論是，影像學(xué)診斷肺癌的非侵襲性與病理的侵襲性判定基本一致，另外影像學(xué)上非侵襲性肺腺癌可以定義為直徑 ≤2 cm，C/T比 ≤0.25 的腺癌。

決定外科手術(shù)切除的合適時(shí)機(jī)

因?yàn)?GGO 為主的病變中包含惡性病變，因此我們必須在首次就診時(shí)就決定是否行手術(shù)切除。如果采取 CT 檢查保守觀察病灶，那么我們必須決定何時(shí)將其手術(shù)切除。

最近，費(fèi)萊舍爾學(xué)會(huì)提出了 GGO 處理的推薦意見(jiàn)[31]。簡(jiǎn)單地說(shuō)，他們建議如果腫瘤實(shí)體成分達(dá)到或超過(guò) 5 mm 時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)行活檢或手術(shù)切除。

日本 CT 篩查協(xié)會(huì)推薦 GGO 病變 ≥15 mm 或?qū)嶓w成分 ≥5 mm 時(shí)應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)切除或活檢[32]。

綜合考慮費(fèi)萊舍爾學(xué)會(huì)及日本 CT 篩查協(xié)會(huì)推薦意見(jiàn)，我們建議大小 ≤3 cm 且 GGO 成分 ＞50% 的肺部病灶可以采取保守隨診策略，如圖3所示。

圖3 對(duì)大小 ≤3 cm 且 GGO 成分 ＞50% 的肺部病灶的保守隨診策略。目前，實(shí)體成分 ≥5 mm 的病變建議手術(shù)切除。≥15 mm 的純 GGOs 應(yīng)該密切隨診，因?yàn)榭赡苡性龃筅厔?shì)?！?5 mm 的部分實(shí)體 GGOs，即使實(shí)體成分 <5 mm，也應(yīng)該手術(shù)切除。所有大小及實(shí)體成分無(wú)變化的病變，為了正確評(píng)估增長(zhǎng)趨勢(shì)，應(yīng)隨診至少 3 年。