兒童流感的臨床特征

流行性感冒(流感)是流感病毒引發(fā)的急性呼吸道傳染病。流感病毒屬正粘病毒科，根據(jù)核衣殼蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原不同，分為A型、B型、C型(或稱甲型、乙型、丙型)3型，其中A型流感病毒(influenza A virus，IVA)抗原變異性高，大部分以流行形式出現(xiàn)，能引起世界性大流行，而且每隔2～3年就會出現(xiàn)流行病學上的抗原變異株；B型流感病毒(IVB)抗原相對穩(wěn)定、抗原變異性較弱，但亦可以引起局部爆發(fā)；C型流感病毒(IVC)主要以散在的形式出現(xiàn)，較少引起流行。IVA亞型眾多，包括甲型H1N1流感及甲型H7N9禽流感病毒在內(nèi)，IVA依據(jù)病毒特征不同可分為135種亞型，且常有變異。

一、流感的流行病學特點和流行季節(jié)  流感的傳染源主要是流感患者及隱性感染者；流感主要通過空氣飛沫傳播，接觸患者的呼吸道分泌物、體液以及被污染的物品也可傳播。在熱帶地區(qū)，菲律賓流感流行于夏季和冬春季節(jié)，尼日爾冬春季為高峰季節(jié)。在我國，主要流行于冬春季，據(jù)報道，2014年北京市流感的流行季節(jié)是冬春季，其中1～2月流感病毒核酸陽性率較高，3～10月較低，11月后逐漸上升，12月時陽性率會達到全年的頂峰；這種趨勢與美國、歐洲北部地區(qū)的流行特征一致。另有研究也顯示，IVA每年冬春季節(jié)(12月至次年3月)出現(xiàn)流行，并且隔年夏季(7月或9月)會有小流行；IVB則呈現(xiàn)隔年冬春季節(jié)流行。

二、流感的臨床表現(xiàn)及相關(guān)機制  流感病毒感染引起的臨床癥狀輕重不一，典型的臨床癥狀有急起高熱、全身疼痛、咽喉痛、顯著乏力以及劇烈咳嗽、咳膿性痰、呼吸困難、口唇發(fā)紺，體格檢查發(fā)現(xiàn)肺部有濕性啰音及肺實變，少數(shù)患者可有腹瀉、嘔吐等癥狀；輕癥者如普通感冒表現(xiàn)，短期即可好轉(zhuǎn)恢復，重癥流感可以迅速進展為肺炎，亦可并發(fā)心肌炎、腦膜炎或腦炎，甚至危及生命；新生兒流感較少見，但易合并新生兒肺炎，常有拒絕喂乳、呼吸暫停、嗜睡等敗血癥的表現(xiàn)。既往普遍認為IVB引起臨床癥狀體征較IVA的癥狀體征輕，但近年來發(fā)現(xiàn)IVA與IVB引起的流感的臨床癥狀是相似的，并且也有關(guān)于致死性IVB感染的報道。

國內(nèi)有研究報道，IVB肺炎的發(fā)熱持續(xù)時間比IVA肺炎長。國外文獻報道，引發(fā)患者死亡的流感病毒H3N2型多于H1N1和B型。難治性休克、呼吸衰竭、多器官功能衰竭均是流感患者常見的死亡原因，在死亡病例中約有30%是繼發(fā)細菌感染。流感的臨床表現(xiàn)可能與促炎性細胞因子、趨化因子的過度釋放有關(guān)。在人體感染試驗中，鼻腔灌洗液中干擾素α、干擾素γ、白細胞介素6(IL－6)、腫瘤壞死因子α、IL-8、IL-1β、IL-10、人單核細胞趨化蛋白10及巨噬細胞炎性蛋白1α/巨噬細胞炎性蛋白1β水平會升高，同時血IL-6和腫瘤壞死因子α水平亦會升高；此外，因H5N1禽流感而死亡的患者中人單核細胞趨化蛋白1、干擾素誘導蛋白10等細胞因子水平升高，考慮細胞因子過度表達與患者多器官損傷及重癥肺炎相關(guān)。

三、IVA、IVB感染的年齡、性別差異  有研究顯示，IVB陽性流感病例患者的年齡小于IVA陽性者；IVB肺炎患兒的年齡大于IVA肺炎患兒的年齡；但也有研究顯示兩型流感病毒感染的年齡分布差異無統(tǒng)計學意義。王芳等認為，隨著患兒年齡的增大，IVB的陽性檢出率逐漸增高，IVB在～12歲組的陽性檢出率最高，最高達到10.8%；而在＞12歲組，陽性率則出現(xiàn)下降；同時監(jiān)測結(jié)果還顯示，IVB在低齡兒童中的陽性率較IVA低，不過其在～12歲組的陽性感染率與IVA相近。顏玉炳等的研究結(jié)果顯示，陽性率在性別方面比較差異無統(tǒng)計學意義。

四、流感的混合感染情況  流感病毒肺炎的混合感染率較高，表現(xiàn)為病毒、細菌及肺炎支原體等多種病原體混合感染，其中細菌的混合感染率為44.2%，肺炎支原體的混合感染率為21.8%。流感病毒肺炎同時合并其他病毒的混合感染率為45.5%，其中呼吸道合胞病毒占絕大部分，且IVA與呼吸道合胞病毒的混合感染率顯著高于IVB與呼吸道合胞病毒的混合感染率。華軍等的研究發(fā)現(xiàn)，細菌病原體主要是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，這兩種細菌也正是中國兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南中提到的主要致病菌。感染流感病毒后機體中性粒細胞、巨噬細胞對肺炎鏈球菌的反應會顯著降低，此外流感病毒特異性抗體水平亦會降低，兩者均可導致流感病毒合并肺炎鏈球菌的高感染率。另外，流感病毒與肺炎支原體混合感染率還是比較高的。

五、流感的診斷及相關(guān)輔助檢查特點  出現(xiàn)流感樣癥狀的兒童，需進一步行病原學體檢測。以下項目中任何一項病原學檢測結(jié)果為陽性即可確診為流感：①流感病毒核酸檢測陽性；②流感病毒分離培養(yǎng)陽性；③流感病毒快速抗原檢測陽性，并有流行病學史；④恢復期和急性期雙份血清的流感病毒特異性免疫球蛋白G抗體水平升高4倍以上。病原學檢測對流感的診斷與鑒別診斷有重要意義，發(fā)病至采樣間隔3d內(nèi)，流感病毒陽性檢出率相對較高；采樣至送檢時間間隔不等，流感病毒陽性檢出率也會有差異，送檢越及時，陽性檢出率越高。單純IVA、IVB感染均會導致乳酸脫氫酶、肌酸激酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

流感病毒感染者白細胞計數(shù)可升高、正?；蚪档?。輕癥IVB感染者急性期白細胞往往顯著下降，重癥時則往往顯著上升。兒童流感病毒感染引起C反應蛋白水平升高者比較多見，但病死率并不高，IVA引起白細胞升高、電解質(zhì)紊亂較IVB更為多見。

流感病毒感染的胸部X線片表現(xiàn)為：個別患兒呈雙肺肺紋理增重的支氣管炎征象，重癥患兒呈現(xiàn)雙肺斑片狀、絮狀陰影、肺部浸潤性病變或胸腔積液，甚至融合成片。

六、流感的治療及耐藥性  流感發(fā)生后，早期主要應用抗流感病毒藥物治療，同時多飲水、多休息。發(fā)病48h內(nèi)應盡早予抗病毒藥物治療。抗病毒藥物主要有神經(jīng)氨酸酶抑制劑，考慮到耐藥性，不建議使用金剛烷胺與金剛乙胺。當前神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋、扎那米韋以及帕拉米韋。抗流感病毒的首選藥物是磷酸奧司他韋，可以減少病毒在體內(nèi)的復制，縮短流感病程，緩解癥狀，且安全性好。目前兒童流感的治療主要是口服磷酸奧司他韋膠囊或口服液，磷酸奧司他韋主要用于成人和1歲及1歲以上兒童甲型和乙型流感的治療。扎那米韋為吸入制劑，帕拉米韋為靜脈注射制劑，對于無法接受口服或吸入藥品治療的患者，可以考慮帕拉米韋氯化鈉注射液。對于重癥流感患兒還需積極給予循環(huán)支持、呼吸支持及抑制過度的免疫反應等綜合治療。磷酸奧司他韋對流感患兒有良好的治療效果，其能明顯緩解癥狀，縮短癥狀消退時間，其不良反應主要是消化道癥狀，如惡心、嘔吐等，未發(fā)現(xiàn)精神行為異常等神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。但特異的抗病毒治療要盡早開始。Chan等總結(jié)了215例經(jīng)磷酸奧司他韋治療的H5N1禽流感病例信息后提出，在癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)及時給予磷酸奧司他韋治療者預后較好，治療延遲1d，病死率增加75%。由此可見，早期抗病毒治療有重要意義。

目前在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，磷酸奧司他韋對IVA的治療效果較好，而對IVB的治療效果欠佳。這種現(xiàn)象是否與病毒亞型的變異、磷酸奧司他韋的耐藥性以及流感病毒混合感染其他病原體有關(guān)，尚需要多中心、大樣本的研究。不過國外有研究提到，治療成人流感病毒混合肺炎鏈球菌感染時，奧司他韋75mg，每日2次，可產(chǎn)生47%的抗病毒功效和9%的抗菌功效；當劑量增加到150mg，每日2次時，可產(chǎn)生49%的抗病毒功效和16%的抗菌功效。同時研究不推薦每日1次口服，因為抗病毒及抗菌功效均會顯著減低，且奧司他韋5d療程和10d療程的療效區(qū)別不大。姚振亞等報道1例確診為重癥甲型H5N6亞型禽流感肺炎的11歲女孩，奧司他韋抗病毒治療時間達1周仍有發(fā)熱，遂更換帕拉米韋靜脈滴注抗病毒治療，體溫逐漸得到控制，考慮與奧司他韋部分耐藥有關(guān)。

有關(guān)于流感病毒亞型變異的病例報道較多，目前中國已確診首例兒童甲型H5N6亞型禽流感肺炎病例；H7N9目前尚未獲得在人際傳播的能力，但H7N9仍在快速的不斷變異中，對此應引起注意。流感具有傳播快、起病急、病死率高的特征，而兒童是流感的高危人群。流感病毒變異比較復雜且具有不易確定性，但流感的流行有一定的規(guī)律性，通過長期有效的監(jiān)測，掌握流感流行趨勢和流行規(guī)律，及時發(fā)現(xiàn)病毒變異及流行株，對于流感防控工作有極其重要的意義。做好兒童流感病例的監(jiān)測分析，熟悉其發(fā)病特點及臨床特征，同時積極做好兒童的相關(guān)預防及治療措施，有利于兒童的健康。此外，高危人群患病后短時間內(nèi)病情迅速進展、惡化以及臨床中不斷發(fā)現(xiàn)的磷酸奧司他韋耐藥性的問題，臨床工作者對此應保持高度的警惕。

 

資料來源：

馬宇廷，鄒映雪．兒童流感病毒感染的臨床特征研究進展．醫(yī)學綜述，2017，23（6）：1179-82．