復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的處理

子宮內(nèi)膜增生是指子宮內(nèi)膜腺體的不規(guī)則增殖，同時伴有腺體、間質(zhì)比例增加病理改變的器質(zhì)性疾病。這種器質(zhì)性疾病又通常由于生殖內(nèi)分泌疾病所導(dǎo)致，以長期雌激素?zé)o對抗性刺激密切相關(guān)。

復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生是指形成子宮內(nèi)膜增生之后，雖經(jīng)孕激素周期治療，達到了止血目的，但因病因并未去除，停藥后即復(fù)發(fā)，再次發(fā)生子宮內(nèi)膜增生。包括由內(nèi)膜反復(fù)過度增生至原位癌的一系列病變。尤其是子宮內(nèi)膜不典型增生，其發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險高達25%～100%。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生，具有明顯的子宮內(nèi)膜癌的癌前病變生物學(xué)行為，尤其是中、重度不典型增生，對孕激素藥物治療反應(yīng)較差、較慢，具有停藥后可能復(fù)發(fā)的特點。本文就復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的相關(guān)問題進行了討論。

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復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)分類

1.1 臨床表現(xiàn) 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生是在原有子宮內(nèi)膜增生基礎(chǔ)上發(fā)病的，其癥狀仍是異常子宮出血，包括月經(jīng)血量增多、月經(jīng)期間出血、子宮不規(guī)則出血，或在應(yīng)用無對抗性雌激素補充治療中無規(guī)則的子宮出血，以及絕經(jīng)后子宮出血。

1.2 組織學(xué)分類 子宮內(nèi)膜增生根據(jù)組織學(xué)表現(xiàn)分為4種類型：單純型增生、復(fù)雜型增生、單純型不典型增生和復(fù)雜型不典型增生。復(fù)雜型不典型性增生發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險約為25%。2014年修訂版的WHO分類，將子宮內(nèi)膜增生分為2類：無不典型子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜不典型增生。

復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，與內(nèi)膜增生的細(xì)胞有無不典型增生及其嚴(yán)重程度有關(guān)。據(jù)Kurman等的170例內(nèi)膜活檢情況并隨訪了2013、2014年的報告，發(fā)現(xiàn)1%的單純型增生，3%的復(fù)雜型增生，8%的單純型不典型增生和29%的復(fù)雜型不典型增生進展為子宮內(nèi)膜癌。增生的惡變潛能受患者年齡、潛在的內(nèi)分泌病變、卵巢病變、肥胖或外源性雌激素因素影響。

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復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生診斷和監(jiān)測方法

2.1 診斷與檢測 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的確定診斷依靠再次內(nèi)膜組織學(xué)檢查，所需的組織學(xué)標(biāo)本需要通過內(nèi)膜活檢獲得。在用普通內(nèi)膜活檢標(biāo)本未能獲得標(biāo)本或所取標(biāo)本未能得到足夠診斷證據(jù)時，用診斷性宮腔鏡更有獲得標(biāo)本的優(yōu)勢。另外，若在檢查中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉，或有分散的病灶內(nèi)存在內(nèi)膜增生，也需要在宮腔鏡直視下進行內(nèi)膜定位活檢，使獲得的組織學(xué)標(biāo)本更有意義。

2.2 經(jīng)陰道超聲多普勒對子宮內(nèi)膜增生具有診斷和監(jiān)測意義 正常的子宮內(nèi)膜厚薄呈周期性變化，子宮內(nèi)膜超聲形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C型。A型：呈三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)，見于增生早期，內(nèi)膜厚度為4 mm以上；排卵前內(nèi)膜厚度為8 mm左右。B型：為均一的中等強度回聲，宮腔強回聲中線斷續(xù)不清，見于增生晚期和黃體早期，內(nèi)膜厚度可達8～12 mm。C型：為均質(zhì)強回聲，無宮腔強中線回聲，見于黃體期，內(nèi)膜厚度為10～14 mm,“三線征”消失。月經(jīng)期，內(nèi)膜厚度為5 mm以下。女性月經(jīng)期間，子宮內(nèi)膜剛剛剝脫完全，內(nèi)膜處在最薄階段，超聲表現(xiàn)為內(nèi)膜呈“線狀”。一般情況下，月經(jīng)期間量最多階段結(jié)束之后，內(nèi)膜厚度應(yīng)≤5 mm。如果生育期婦女月經(jīng)接近結(jié)束之后，子宮內(nèi)膜厚度仍然超過7 mm，說明子宮內(nèi)膜剝脫不完全和有內(nèi)膜增生，絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜厚度在4～9 mm，則需進一步確定診斷。由于子宮內(nèi)膜增生導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜厚度增加，經(jīng)陰道超聲多普勒可作為子宮內(nèi)膜增生的監(jiān)測指標(biāo)。在其他檢查手段中，如CT、MRI、生物標(biāo)志物等，由于診斷價值證據(jù)不充分，因此不常規(guī)推薦應(yīng)用。

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復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的管理及治療

3.1 無不典型子宮內(nèi)膜增生的管理及治療

3.1.1 無不典型子宮內(nèi)膜增生的管理 由于不典型子宮內(nèi)膜增生大多數(shù)病例均能在隨訪中自發(fā)緩解，其進展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險在20年內(nèi)低于5%。因此，對無不典型子宮內(nèi)膜增生，尤其是那些存在有明確的、可逆的因素者，如肥胖、激素補充治療（HRT），可以考慮只進行臨床觀察和定期的組織學(xué)隨訪，以確定子宮內(nèi)膜增生狀態(tài)是否得到了緩解。對無不典型的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生一經(jīng)診斷，即可納入組織學(xué)評估和隨訪，臨床觀察和組織學(xué)隨訪可根據(jù)患者的具體臨床表現(xiàn)進行個體化的隨訪，隨訪間隔時間至少為6個月。在至少有連續(xù)2次間隔6個月的組織學(xué)檢查結(jié)果為陰性后，方可考慮終止隨訪。對于存在子宮內(nèi)膜增生有復(fù)發(fā)高危因素的患者，尤其是體重指數(shù)＞35或接受HRT治療者，與單純的臨床觀察和組織學(xué)隨訪相比，給予孕激素規(guī)范治療能夠獲得更高的緩解率。同時，對于隨訪中沒能自發(fā)緩解或存在異常子宮出血表現(xiàn)的患者，給予應(yīng)用孕激素治療。

3.1.2 孕激素治療方法 

3.1.2.1 孕激素作用機制 由于孕激素可以抵抗雌激素引起的有絲分裂效應(yīng)，并誘導(dǎo)二次分化。因此，孕激素是能夠使無不典型子宮內(nèi)膜增生狀態(tài)獲得有效緩解的藥物治療方法，包括連續(xù)口服孕激素或?qū)m腔內(nèi)局部應(yīng)用孕激素［左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）］。

3.1.2.2 連續(xù)口服孕激素治療方法 由于孕激素治療能夠使絕大多數(shù)患者獲得組織學(xué)和癥狀上的緩解，并且同時避免了與手術(shù)相關(guān)性的不良事件?？蛇x用醋酸甲羥孕酮10～30 mg/d，或炔諾酮10～15 mg/d，至少持續(xù)應(yīng)用6個月。孕激素治療方法，不推薦周期性口服孕激素的方法，因為與連續(xù)用藥或持續(xù)LNG-IUS相比，周期用藥法誘導(dǎo)緩解的效果不佳。

3.1.2.3 LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生 原理是其在宮腔內(nèi)緩慢釋放左炔諾孕酮，局部作用于子宮內(nèi)膜使其萎縮，療效肯定，安全性和耐受性好，避免了全身用藥副反應(yīng)大的危害。接受LNG-IUS治療的患者，在應(yīng)用6個月之后，若對副反應(yīng)可以耐受且無生育要求，推薦繼續(xù)應(yīng)用LNG-IUS 5年，可以顯著降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險，同時可以減輕異常出血的癥狀。

3.1.3 手術(shù)治療方法 實施子宮切除手術(shù)，應(yīng)嚴(yán)格掌據(jù)手術(shù)適應(yīng)證，不應(yīng)將子宮切除手術(shù)作為無不典型復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的首選治療手段。

需要子宮切除的指征包括：（1）對無生育要求的患者，無論是單純型還是復(fù)雜型，只要在隨訪中進展為子宮內(nèi)膜不典型增生，都應(yīng)手術(shù)切除子宮。（2）接受孕激素藥物治療12個月以上無組織學(xué)緩解。（3）孕激素持續(xù)治療6個月完成后，再次出現(xiàn)內(nèi)膜增生。（4）子宮不規(guī)則出血癥狀持續(xù)存在。（5）拒絕或不能堅持規(guī)范的孕激素藥物治療或不能堅持定期進行子宮內(nèi)膜組織學(xué)隨訪者。（6）絕經(jīng)后復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生。子宮切除手術(shù)以腹腔鏡手術(shù)為首選，具有住院時間短、手術(shù)出血少、康復(fù)快、術(shù)后疼痛輕的特點。對絕經(jīng)后患者在子宮切除同時，給予切除雙側(cè)輸卵管，以降低未來卵巢惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，是否同時切除卵巢應(yīng)進行個體化選擇。在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的手術(shù)治療中，不推薦應(yīng)用諾舒等子宮內(nèi)膜消融術(shù)，因為這類治療方法不能保證完全和持久的子宮內(nèi)膜毀損，而且術(shù)后常因繼發(fā)的宮腔粘連對未來子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢測造成障礙。

3.2 子宮內(nèi)膜不典型增生的管理及治療

3.2.1 子宮內(nèi)膜不典型增生的管理 由于子宮內(nèi)膜不典型增生存在潛在的惡性變以及進展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險，如果組織學(xué)分類為子宮內(nèi)膜不典型增生，筋膜外子宮切除手術(shù)為首選治療手段。如果臨床情況允許，對子宮內(nèi)膜不典型增生患者行子宮切除術(shù)，無論在治療癌前病變，還是在進行病情明確評估方面都具有絕對優(yōu)勢。

3.2.2 手術(shù)治療 對子宮內(nèi)膜不典型增生的子宮切除術(shù)，可選擇經(jīng)腹、經(jīng)陰道或者腹腔鏡手術(shù)等方式的子宮切除手術(shù)。手術(shù)同時切除雙側(cè)附件沒有必要，尤其是絕經(jīng)期女性。有研究表明，如果沒有確切的證據(jù)表明患有婦科惡性腫瘤，而對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性行雙附件切除，反而會增加女性的患病率和死亡率。

3.2.3 保守性治療 一部分希望保留生育和不適于手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，需要非手術(shù)方法的保守性治療。對于有生育要求的女性保守性治療，目標(biāo)是徹底清除病變、逆轉(zhuǎn)器質(zhì)性病變的子宮內(nèi)膜變?yōu)檎５淖訉m內(nèi)膜，并預(yù)防癌灶出現(xiàn)。對于因合并癥等其他原因，而無法手術(shù)切除子宮者，治療目標(biāo)為：穩(wěn)定病變，盡量去除危險因素，轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆≈委熌Ｊ?。目前，保守性治療方法僅限于孕激素治療，保守性治療方法應(yīng)首選LNG-IUS。有研究表明，患子宮內(nèi)膜增生者（包括33%的無不典型子宮內(nèi)膜增生和67%的不典型子宮內(nèi)膜增生的女性）應(yīng)用LNG-IUS，治療有效率90%；其次為持續(xù)口服孕激素。

3.2.4 保守性治療的注意事項 首先，在保守性方法治療前，應(yīng)充分告知患者，子宮內(nèi)膜不典型增生存在潛在惡性變和可能進展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，并同時對患者進行全面評估，排除是否存在子宮內(nèi)膜浸潤癌和可能合并存在的卵巢癌。其次，應(yīng)請多學(xué)科會診，結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物表達情況，制定個體化定期的子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查的隨訪方案。再次，常規(guī)方案為每隔3個月隨訪1次，直至連續(xù)2次獲得子宮內(nèi)膜陰性組織學(xué)結(jié)果，方可將隨訪間隔延長至6～12個月，直到可以手術(shù)切除子宮為止。因此，雖然子宮內(nèi)膜不典型增生患者可因特殊原因選擇保守治療，但鑒于保守治療有較高復(fù)發(fā)率，一旦患者能放棄生育力的保留，應(yīng)及時進行手術(shù)切除子宮，以防后患。 

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 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生的相關(guān)問題

4.1 HRT與子宮內(nèi)膜增生 對于接受HRT治療期間有異常子宮出血，應(yīng)及時復(fù)診，并重新評估治療方式。在口服藥和LNG-IUS之間的選擇上，英國《子宮內(nèi)膜增生管理指南》認(rèn)為，LNG-IUS很有可能成為一種有效的口服孕激素替代品，其有效性和安全性均高于口服藥物。

4.2 生育要求與子宮內(nèi)膜增生 對以往有子宮內(nèi)膜增生要求再次生育者，在開始嘗試受孕之前，至少應(yīng)該有一次子宮內(nèi)膜的組織學(xué)評價，有病理證據(jù)證實內(nèi)膜病變已得到緩解，再由生殖醫(yī)學(xué)專家會診指導(dǎo)，了解嘗試受孕的相關(guān)事項、孕期的評估內(nèi)容以及必要的治療措施等。對復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生患者，推薦根據(jù)個體化情況選擇輔助生殖技術(shù)受孕，不但可以提高胚胎著床率、妊娠率、活產(chǎn)率，還可以避免子宮內(nèi)膜增生的復(fù)發(fā)。

4.3 其他治療藥物最新進展 國內(nèi)最新進展中還包含促性腺激素釋放激素類似物、米非司酮、雷洛昔酚、促排卵藥物和二甲雙胍等。

4.3.1 促性腺激素釋放激素類似物 這是一類人工合成的促性腺激素，包括促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）。GnRH-a的作用原理是以外源性GnRH-a，占據(jù)垂體的GnRH受體，使垂體不對正常GnRH起反應(yīng)，從而阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，卵巢激素分泌大幅減少至絕經(jīng)后水平，常用藥物有：戈舌瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林等。GnRH-ant的作用原理是通過快速競爭性結(jié)合GnRH受體來阻斷GnRH與其受體結(jié)合，阻斷二聚體復(fù)合物的形成和信號的傳遞從而抑制黃體生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的釋放。常用藥物有：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究報道，GnRH-a有直接抑制子宮內(nèi)膜增生作用，用于治療子宮內(nèi)膜不典型增生有良好的效果，對輕度不典型增生的有效率達100%，中度不典型增生有效率87.5%，與孕激素治療效果無明顯差異，但對于重度不典型增生治療效果低于孕激素組。用GnRH-a，可每個月1次注射，避免了孕激素需要每天服用的缺點，從而提高患者的依從性，同時對肝腎功能損傷小，缺點是價格相對較高。

4.3.2 米非司酮 米非司酮是19-去甲睪丸酮的衍生物，為孕激素拮抗劑，可在受體水平拮抗孕激素，從而發(fā)揮內(nèi)膜萎縮作用。作用原理是米非司酮作用于人體的下丘腦，抑制促黃體激素釋放激素的分泌，進而影響卵細(xì)胞的雌二醇等分泌，使子宮內(nèi)膜萎縮，同時可直接對子宮內(nèi)膜中的血管產(chǎn)生干擾作用，降低子宮內(nèi)膜雌激素的受體敏感性，引起子宮內(nèi)膜增生細(xì)胞的凋亡。

4.3.3 雷洛昔芬 系第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)（SERMs，Rloxifene），對不同靶器管有雌激素和（或）抗雌激素樣雙重作用，第一代藥物他莫昔芬仍廣泛用于治療乳腺癌。雷洛昔芬在乳腺和子宮內(nèi)膜細(xì)胞中為雌激素受體拮抗劑，而在骨組織、心血管系統(tǒng)中，為雌激素受體激動劑。雖然目前應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜增生性疾病病例尚少，但理想的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是在骨、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮雌激素樣作用，而在乳腺及生殖器官發(fā)揮抗雌激素樣作用，故SERMs仍不失為治療子宮內(nèi)膜增生癥較好的藥物。

4.3.4 促排卵藥 由于促排卵藥在使人體卵巢排卵后產(chǎn)生內(nèi)源性黃體酮，從而對抗雌激素的內(nèi)膜增生作用，適用于青春期及育齡期患者，只用于無不典型子宮內(nèi)膜增生者，而不適應(yīng)于子宮內(nèi)膜不典型增生患者，且不宜長期應(yīng)用，常用藥物有氯米酚、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）、FSH等。

4.3.5 二甲雙胍 由于胰島素抵抗、高胰島素血癥、代謝紊亂等不僅與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)，而且也與子宮內(nèi)膜增生和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生有關(guān)，因此，葡萄糖和胰島素代謝在子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制中有重要作用。目前這方面的研究數(shù)據(jù)尚少，以二甲雙胍為治療藥，為進一步研究影響患者生活方式因素以及子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌之間的聯(lián)系，包括肥胖、糖尿病和久坐不動，并專注于內(nèi)源性性激素、胰島素和炎癥反應(yīng)增加的調(diào)節(jié)機制，此類研究前景廣闊。