孤獨癥是怎么發(fā)生的呢?(1)

病因及發(fā)病機制研究進展

分子遺傳學(xué)

ASD的病因至今未明，但普遍認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。前者包括遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、免疫和圍生期異常等。流行病學(xué)調(diào)查顯示孤獨癥存在家族聚集現(xiàn)象，一些遺傳性疾病如脆性X染色體綜合征、結(jié)節(jié)性硬化、苯丙酮尿癥及Rett綜合征有明顯的孤獨癥樣癥狀，亦支持孤獨癥存在遺傳性因素。

近年來，有關(guān)孤獨癥的遺傳學(xué)研究文獻可謂浩如煙海，發(fā)現(xiàn)人類幾乎所有的染色體上均存在與孤獨癥發(fā)病相關(guān)的基因變異，整合相關(guān)報告發(fā)現(xiàn)，孤獨癥與300多個基因相關(guān)，主要分布于10多條染色體。文獻分析表明，重復(fù)性較好的重要基因有7q21-32、2q24-34、17q21、15q11-13等，這些基因主要在5個方面顯示出異常，較突出的是突觸功能基因及突觸形成相關(guān)的基因，以及與突觸相關(guān)的一些細(xì)胞黏附分子基因。對一組名為Neuroligins（NLGN）的神經(jīng)元蛋白進行研究發(fā)現(xiàn)，NLGN3或NLGN4基因被敲除的小鼠沒有社交能力，并且伴隨驚惶、焦‘慮，與人類NLGN基因突變導(dǎo)致的孤獨癥相似。另外還有SHANK3、NRXN1等基因在突觸形成、分化及維持正常功能中非常重要。研究還顯示，孤獨癥與發(fā)育過程中神經(jīng)元遷移異常、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)異常、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運異常有關(guān)。位于2q34的NRP2基因可引導(dǎo)軸突并控制神經(jīng)細(xì)胞遷移，還可將皮質(zhì)和紋狀體的信息整合并傳送到目的地，研究已證實其與孤獨癥顯著相關(guān)。一些經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常如抑癌基因PTEN、TSC1或TSC2、NF1激活的P13K/Akt/mTOR通路與突觸的異常增長速度有關(guān)[8]，某些單基因遺傳病伴有孤獨癥表型的患者，其孤獨癥樣癥狀與此類基因密切相關(guān)。這些易感基因之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜，是多個微效基因共同作用導(dǎo)致病變的原因。

目前已知孤獨癥的發(fā)病主要與谷氨酸、γ-氨基丁酸、催產(chǎn)素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，相關(guān)的基因水平研究亦發(fā)現(xiàn)上述神經(jīng)遞質(zhì)異常。催產(chǎn)素廣泛作用于大腦邊緣系統(tǒng)，對依戀的形成、社交、認(rèn)知功能都有影響。許多研究均顯示，催產(chǎn)素神經(jīng)通路異?？梢越忉尮陋毎Y的許多表現(xiàn)如重復(fù)行為、認(rèn)知障礙、神經(jīng)發(fā)育的改變等。催產(chǎn)素受體基因OXTR與催產(chǎn)素釋放相關(guān)，CD38基因多個核苷酸多態(tài)性片段均與孤獨癥相關(guān)[9-11]。

遺傳學(xué)研究為探討孤獨癥病因提供了大量信息，但孤獨癥臨床表現(xiàn)的多樣性與復(fù)雜性，以及納入的研究對象缺乏一致性等，導(dǎo)致研究可重復(fù)性較差，結(jié)果相互矛盾。因此，想要揭開孤獨癥最終致病基因之謎，還有很長的路要走。

環(huán)境因素

眾多推論指出環(huán)境因素可誘發(fā)ASD，其中化學(xué)中毒、重金屬超標(biāo)和病毒感染可誘發(fā)ASD是幾種較為重要的假說。美國國家科學(xué)院的一份報告稱神經(jīng)毒性物質(zhì)和遺傳因素的綜合作用可能導(dǎo)致了近25%的兒童發(fā)育障礙，其中威脅性較大的神經(jīng)毒性物質(zhì)是多氯聯(lián)苯（polychorinated biphenyls，PCB）和有機磷酸酯，有報告稱PCB接觸者表現(xiàn)為面部識別能力較差、注意力集中困難和智力減退。PCB可引起孤獨癥樣癥狀的作用機制是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及肌質(zhì)網(wǎng)Ca2 釋放加速并增加，過多的細(xì)胞內(nèi)Ca2 通過調(diào)節(jié)天冬氨酸和（或）谷氨酸載體同構(gòu)體的活性，導(dǎo)致能量代謝異常，引起腦神經(jīng)元發(fā)育異常。據(jù)研究顯示，體內(nèi)汞超標(biāo)或中毒可誘發(fā)認(rèn)知和社交障礙，包括語言喪失、睡眠困難、自傷行為、煩躁、呆望等與孤獨癥相似的癥狀。關(guān)于病毒感染與孤獨癥發(fā)病的關(guān)系并無定論，有研究顯示圍生期風(fēng)疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染激發(fā)的自身免疫引起母親的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)損傷是孤獨癥的誘發(fā)因素，亦有學(xué)者認(rèn)為母親妊娠期前3個月病毒感染與后代ASD的發(fā)生有關(guān)，且母親妊娠期前3~6個月的細(xì)菌感染也和ASD有關(guān)。