再談特發(fā)性血小板減少性紫癜的規(guī)范化診治

再談特發(fā)性血小板減少性紫癜的規(guī)范化診治欄目名稱：專家論壇

作者：周澤平，楊仁池

國際輸血及血液學(xué)雜志 2010 年33卷02期 100-102頁

雖然筆者幾年前曾撰文探討關(guān)于特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的診治，但隨著ITP臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，目前對ITP的發(fā)病機制有了更為深入的認(rèn)識，由此也出現(xiàn)了一些新的治療干預(yù)措施。以歐美專家為主的ITP國際工作組在對ITP的診斷和治療方面近期的研究進(jìn)展進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上達(dá)成了一些共識。本文將結(jié)合這些共識以及我們對于ITP的研究和認(rèn)識，與國內(nèi)同道探討如何進(jìn)行ITP的規(guī)范化診治。

1 ITP的診斷

雖然迄今為止ITP的診斷仍然是一種除外性的，但國內(nèi)外學(xué)者都在試圖尋找有關(guān)ITP診斷的特異性指標(biāo)。血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIg)檢測因特異性差，目前國際上已不推薦使用。改良直接單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)(MAIPA)目前在國內(nèi)部分單位開始臨床應(yīng)用，具有較高的特異性，但是偏低的敏感性仍是亟待解決的問題[5]。目前我們正在通過多中心的合作研究，進(jìn)一步評價ITP患者各項臨床檢測指標(biāo)的診斷效能。

關(guān)于ITP的分期，新的分類方法將ITP患者分為新診斷的ITP(病程3個月以內(nèi))；持續(xù)性ITP(病程3～12個月)和慢性ITP(病程≥12個月)。根據(jù)病程的進(jìn)一步細(xì)分有助于更早地確認(rèn)出免疫功能相對正常的所謂“急性”ITP患者，避免過度治療。同時，將慢性ITP的病程由過去的6個月延長至12個月，可以使部分患者避免脾切除。

雖然最新的共識提倡在ITP患者中進(jìn)行幽門螺桿菌的篩查，但需要注意免疫球蛋白治療后可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。一般推薦用于有相應(yīng)癥狀或者幽門螺桿菌高發(fā)區(qū)域的患者。與歐美學(xué)者報道的結(jié)果不同，日本學(xué)者報道的結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染患者行幽門螺桿菌根除治療后患者可能獲得血小板的治療反應(yīng)。對于同樣幽門螺桿菌感染高發(fā)的中國，其臨床意義仍有待于進(jìn)一步明確。另外，還應(yīng)該常規(guī)篩查HIV和肝炎病毒，因為對于HIV或肝炎病毒相關(guān)的血小板減少癥患者，控制相關(guān)病毒感染有可能使患者獲得完全反應(yīng)。我們的初步研究顯示對于肝炎病毒相關(guān)性血小板減少癥患者而言，在全面評估病情及風(fēng)險的情況下應(yīng)用干擾素治療是一個較好的選擇。

2 ITP的治療

在以往的研究中，血小板計數(shù)是ITP療效判斷的唯一指標(biāo)，但是近年的研究顯示患者血小板減少的程度和出血風(fēng)險并非絕對一致。部分患者雖然血小板計數(shù)極低，但是沒有嚴(yán)重的出血。我們對成人ITP患者進(jìn)行的生活質(zhì)量調(diào)查顯示ITP患者存在生活質(zhì)量的下降，因此，應(yīng)該將患者的生活質(zhì)量納入到患者病情及療效的綜合評價之中。在決定合適的治療時機和治療方案時應(yīng)該考慮到患者的年齡、生活方式、治療意愿及合并癥等因素。

盡管目前有一些隨機對照臨床試驗的結(jié)果證實了一些新的治療藥物和方案的療效，但是總的來說ITP的治療應(yīng)該個體化，根據(jù)不同的情況進(jìn)行調(diào)整。雖然出血是ITP患者面臨的主要風(fēng)險，但是根據(jù)目前的報道顯示出血和治療后感染的致死率相等。患者血小板計數(shù)大于30?109／L。且沒有由于血小板功能異常及其他出凝血異常及需要接受手術(shù)的ITP患者一般不需要接受治療。我們近期通過調(diào)查問卷的方式對國內(nèi)醫(yī)生的ITP診治策略進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)生對于ITP的治療指征選擇過于寬泛，造成ITP的過度治療。

2．1一線治療(新診斷的ITP患者初始治療)

糖皮質(zhì)激素治療仍然是ITP患者初始治療的首選藥物，但隨著治療時間的延長，其治療相關(guān)的副反應(yīng)也會增加。因此在取得療效后應(yīng)該盡快將激素減量直至停用，特別在應(yīng)用4周后沒有治療反應(yīng)的患者。目前我國ITP患者接受糖皮質(zhì)激素治療的時間普遍偏長，這可能明顯增加患者激素治療相關(guān)的副反應(yīng)。應(yīng)該引起重視。潑尼松(每日1～2 mg／kg)一直是ITP患者的首選藥物，最近的研究表明將地塞米松40 mg／d(共4 d)作為新診斷ITP患者的一線治療，持續(xù)反應(yīng)率達(dá)50％。但是還需要更多的隨機對照研究證實是否地塞米松與潑尼松相比具有更好的反應(yīng)率，更長的反應(yīng)持續(xù)時間以及更小的毒性。此外，必須注意地塞米松不能長期服用。任何一種糖皮質(zhì)激素的維持劑量和時間都不宜過長，最好在3個月之內(nèi)停藥。

2．2 ITP患者的緊急治療

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白(IVIg)是出血無法控制時的首選緊急治療方法，同時也可以輸注血小板。此時還要注意停用所有可能影響血小板功能的藥物，控制血壓，減少月經(jīng)量以及防止外傷等，此外還可聯(lián)用抗纖溶藥物。

2．3二線治療

當(dāng)一線治療效果不理想時醫(yī)生需要根據(jù)患者的不同情況進(jìn)行個體化的治療選擇。主要的治療目標(biāo)是使患者血小板計數(shù)增加到能夠維持正常止血的水平，而不必強調(diào)將血小板升至正常。目前常用的藥物有長春生物堿、達(dá)那唑等，近幾年開發(fā)的新藥包括利妥昔單抗和TP0受體激動劑的有效性和安全性都較理想。

2．3．1 利妥昔單抗

標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗(375mg／kg，每周1次，連用4周)治療約60％的有效率，完全反應(yīng)率約40％起效時間從1～2周到6～8周不等Da]。我們近期的小劑量利妥昔單抗(100 mg／周，連用4周)治療慢性ITP的研究結(jié)果顯示了相似的療效，不良反應(yīng)輕微。這一方案的療效如能在更大樣本研究中得到證實，其良好的療效，更好的費用療效比，輕微的不良反應(yīng)發(fā)生率將更適用于我國患者。此外研究表明聯(lián)合應(yīng)用大劑量地塞米松作為初始治療顯示了較高的療效?；顒有愿窝?如乙肝及丙肝核心抗體陽性)是利妥昔單抗治療的反指征。副反應(yīng)常常為輕中度，感染發(fā)生率低，但長期治療的安全性還有待評估。中重度不良反應(yīng)常出現(xiàn)于重度免疫抑制及聯(lián)合治療的患者。

2．3．2 TPO受體激動劑

新近的研究表明，ITP的發(fā)病機制中除了免疫紊亂所致的血小板破壞增多，血小板的生成也減少?；谶@些研究結(jié)果，刺激血小板生成成為ITP治療的一種新的策略。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)2種藥物Romiplostim和Eltrombopag應(yīng)用于ITP的治療。臨床試驗結(jié)果顯示這二種藥物療效較好。在二個平行、安慰劑對照的隨機雙盲III期臨床試驗中，包括了63例脾切除后的及62例未接受脾切除的患者。Romiplostim治療組總的血小板反應(yīng)率分別是79％和88％，而對照組的療效為0到14％。相似的結(jié)果也見于Eltrombopag治療慢性復(fù)發(fā)或者難治性的ITP患者。Eltrombopag治療組反應(yīng)率59％，安慰劑對照組為16％。在二組Romiplostim的研究中，87％的接受Romiplostim治療的ITP患者停止或減少了原有治療干預(yù)措施。在持續(xù)給藥的情況下，療效可持續(xù)至4年，同時可減少或停用糖皮質(zhì)激素的治療。這個重要發(fā)現(xiàn)，有助于那些接受長期免疫抑制治療的患者。TPO受體激動劑治療不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度。Romiplostim治療組中271例患者中10例出現(xiàn)網(wǎng)硬蛋白增加。長期影響有待于進(jìn)一步證實。Eltrombopag治療組13％出現(xiàn)肝功能異常。由于本類藥物作用機制特點，TPO受體激動劑需要給予長期維持治療，停藥后大多數(shù)患者將回到低血小板計數(shù)水平。目前國內(nèi)尚沒有這二種藥物上市。但國產(chǎn)基因重組TPO的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明其療效與上述二種藥物類似。

2．3．3脾切除術(shù)  

因為部分ITP患者可能在6～12個月期間甚至數(shù)年后自發(fā)緩解，脾切除應(yīng)該至少延遲到病程6個月以后，而且需要結(jié)合患者的意愿及合并癥的考慮。我們的回顧性分析結(jié)果表明，無論是成人抑或兒童ITP患者，脾切除術(shù)的有效率都在60％～80％。脾切除的并發(fā)癥包括出血、感染、栓塞、住院時間延長或者需要其他的干預(yù)措施。最近的系統(tǒng)綜述中，開放式手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率為12．9％(死亡率1．0％)，而腹腔鏡脾切除發(fā)生率為9．6％(死亡率0．2％)。我們及其他研究的結(jié)果顯示目前尚沒有廣泛接受的預(yù)測脾切除療效的指標(biāo)。放射性標(biāo)記自體血小板可能是最有效的預(yù)測指標(biāo)，但是目前還不能在臨床上廣泛應(yīng)用。此外脾切除后感染的預(yù)防也值得關(guān)注。

2．4對一線及二線治療無效患者的治療

約有20％的患者行脾切除后或一、二線藥物治療后無效。另有約10％～20％的脾切除有效者最終復(fù)發(fā)。這些患者中也許部分能夠耐受嚴(yán)重的血小板減少而保持相對正常的生活質(zhì)量，但是部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重或致死性出血。對這部分患者的治療選擇有限，也是目前ITP臨床和基礎(chǔ)研究的重點。需要仔細(xì)地權(quán)衡治療的益處和治療相關(guān)的風(fēng)險，重新全面評估患者血小板減少的病因。

可供選擇的治療方法包括聯(lián)合化療、Campath-1H、造血干細(xì)胞移植及新近出現(xiàn)的TPo受體激動劑等[1引。聯(lián)合化療包括聯(lián)合環(huán)磷酰胺、潑尼松、長春新堿、硫唑嘌呤(或依托泊甙)等?？偟哪褪苄暂^好，有效率68％，完全反應(yīng)42％。我們中心的回顧性結(jié)果顯示約有67．9％的難治性ITP患者應(yīng)用低劑量聯(lián)合化療最終達(dá)到完全反應(yīng)或部分反應(yīng),Campath一1 H是難治性ITP患者的治療選擇之一，但是該藥可能造成危及生命的免疫抑制，通常需要給予長時間的抗真菌，抗細(xì)菌及抗病毒Ⅲ]。TPO受體激動劑Romiplostim和Ehrombopag的總有效率約79％。其他未經(jīng)證實療效的方法包括：秋水仙堿、干擾素、蛋白A吸附柱、血漿置換、維生素C、重組凝血因子Ⅶa等。

3 總結(jié)

ITP的臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，其發(fā)病機制涉及到多因素和多步驟，目前還不可能提出一種普適性的治療方案。我們應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡利弊，既不要因為過于謹(jǐn)慎而對患者進(jìn)行過度治療，也不能因為我們的疏忽危及患者的生命。我們在臨床實踐中應(yīng)該遵循如下原則：①治療方案個體化；②從嚴(yán)掌握治療指征；③以止血為主要目的。筆者認(rèn)為加強臨床協(xié)作，前瞻性多中心隨機臨床試驗將有助于進(jìn)一步提高我國ITP臨床研究的水平，改善ITP患者的治療及預(yù)后。