食管癌

食管癌

2015-05-22 月下荷花 腫瘤時(shí)間

流行病學(xué)

食管癌有兩種主要類型，鱗癌和腺癌。雖然世界范圍內(nèi)食管鱗癌占所有食管癌90%，但食管腺癌死亡率和發(fā)生率正不斷提高，北美和歐洲幾個(gè)地區(qū)已超過(guò)食管鱗癌。

食管癌年輕人罕見(jiàn)，發(fā)生率隨年齡增加而增長(zhǎng)，發(fā)病高峰70-80歲。食管腺癌男性高發(fā)，是女性3-4倍，食管鱗癌男女沒(méi)有差別。

美國(guó)預(yù)計(jì)2014年，新發(fā)食管癌病例18000例，15000例死于食管癌。過(guò)去30年，食管鱗癌發(fā)生率正在下降，食管腺癌發(fā)生率正在逐漸提高（圖1）。

圖1. 食管腺癌發(fā)生率和生存率的傾向

環(huán)境危險(xiǎn)因素

人群為基礎(chǔ)病例對(duì)照隊(duì)列研究顯示GERD、吸煙和肥胖是食管癌主要危險(xiǎn)因素。

吸煙者發(fā)生食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者2倍，認(rèn)為吸煙導(dǎo)致食管鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于食管腺癌，是食管鱗癌強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。以人群為基礎(chǔ)研究未揭示食管腺癌和酒精的關(guān)系。

飲酒者食管鱗癌發(fā)生率是非飲酒者3-5倍，若同時(shí)伴吸煙，風(fēng)險(xiǎn)增加更明顯。過(guò)多攝入肉類、脂肪和加工食物增加兩種類型食管癌風(fēng)險(xiǎn)，多攝入纖維、新鮮水果和蔬菜降低風(fēng)險(xiǎn)。

食管腺癌發(fā)生率增加有如下假說(shuō)，GERD增多、肥胖 GERD增多、幽門(mén)螺桿菌感染減少。

肥胖增加食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)因子2.4-2.8，特別是腹部肥胖增加Barrett食管和癌癥風(fēng)險(xiǎn)，可能是胃內(nèi)壓力增高致食管下段括約肌松弛，形成食管裂孔疝，共同促進(jìn)加重GERD。

男性腹部肥胖常見(jiàn)，一定程度解釋了癌癥風(fēng)險(xiǎn)的性別差別。

有幽門(mén)螺桿菌感染的人群發(fā)生食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低。Meta研究顯示，有幽門(mén)螺桿菌感染病人食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)減少41%。幽門(mén)螺桿菌能導(dǎo)致胃炎，減少胃酸產(chǎn)生，降低食管上皮暴露于酸成分，減少Barrett食管和腺癌形成風(fēng)險(xiǎn)。

大部分病例去除幽門(mén)螺桿菌后，沒(méi)有產(chǎn)生或是加重GERD。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌和食管鱗癌之間明確的聯(lián)系。

有報(bào)道食管腺癌與阿倫磷酸鈉使用有關(guān)，然而進(jìn)一步研究結(jié)論相互矛盾。人類乳頭狀瘤病毒可能增加食管鱗癌風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)仍不充分。另外患食管運(yùn)動(dòng)疾病-弛緩不能的病人患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。

遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素

Barrett食管和腺瘤具有家族群發(fā)性，基因組范圍內(nèi)聯(lián)合種系相關(guān)分析在三個(gè)候選基因中鑒定出11%的Barrett食管和腺瘤具有胚胎突變，這三個(gè)候選基因是MSR1、ASCC1和CTHRC1。

突變的MRS1同cyclinD1過(guò)度表達(dá)有關(guān)，導(dǎo)致快速的細(xì)胞周期進(jìn)展。在另一項(xiàng)基因組關(guān)系研究鑒定出Barrett食管和腺瘤的易感位點(diǎn)，位于CRTC1（編碼CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子）、BARX1（食管特異性相關(guān)蛋白）和FOXP1（食管分化相關(guān)蛋白）。

掌跖角化病，是一種罕見(jiàn)的家族性的食管鱗癌，常染色體顯性遺傳病，染色體17q21-22位點(diǎn)RHBDF2錯(cuò)義突變，該基因編碼失活菱形酶。

基因組關(guān)系研究已經(jīng)鑒定出中國(guó)食管鱗癌患者一系列易感位點(diǎn)，這意味著食管鱗癌是復(fù)雜的基因和環(huán)境相互作用有關(guān)。

一項(xiàng)最近研究，分析了食管腺癌患者正常組織和癌組織中全外顯子測(cè)序中的突變譜，共發(fā)現(xiàn)了28個(gè)突變基因，其中五個(gè)與腺癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，他們是TP53、CDKN2A、SMAD4、ARIS1A、PIK3GA。

食管腺癌中這些基因和分子途徑的改變非常普遍。種系特異性因子，特別是轉(zhuǎn)錄因子，在食管癌的發(fā)生中非常重要。

中國(guó)食管鱗癌病人的全基因組和全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)了8個(gè)突變基因，6個(gè)是已知腫瘤相關(guān)基因，2個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的基因。

內(nèi)鏡檢查與監(jiān)測(cè)

認(rèn)為Barrett食管是食管腺癌前體，分化的腸道柱狀上皮細(xì)胞代替了正常的鱗狀上皮。大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)沒(méi)有異型增生的Barrett食管病人每年癌癥風(fēng)險(xiǎn)是0.12%-0.40%。

Barrett食管損害中如果存在異型增生明顯增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，低級(jí)別異型增生每年發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)1%，高級(jí)別異型增生患癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5%。

80%-90%食管腺癌沒(méi)有Barrett食管。持續(xù)GERD病人中6%-12%內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)Barrett食管，多數(shù)是超過(guò)50歲白人男性。無(wú)異型增生Barrett食管推薦每3年一次內(nèi)鏡。

盡管缺乏隨機(jī)直接證據(jù)，大多數(shù)觀察研究認(rèn)為內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)Barrett食管發(fā)現(xiàn)腺瘤時(shí)，早期患癌可能性更大，應(yīng)接受根治性治療，比因有癥狀才診斷治療的病人生存時(shí)間更長(zhǎng)。

除了能夠早期檢測(cè)癌癥。對(duì)有低級(jí)別或高級(jí)別異型增生的Barrett損害進(jìn)行射頻消融治療可使77%病例食管化生緩解，86%異型增生緩解、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低，患癌更少。

長(zhǎng)期隨訪已經(jīng)證實(shí)了這些作用的持續(xù)性，但是射頻消融治療后持續(xù)監(jiān)測(cè)是有必要的，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)是非異型增生，內(nèi)鏡可以治療。

現(xiàn)在指南不推薦內(nèi)鏡消融治療非異型增生Barrett食管，若Barrett食管較長(zhǎng)、嚴(yán)重GERD、Barrett食管或腺癌家族史的高危病人應(yīng)考慮消融治療。

癌前病變治療通常是個(gè)體化的，不考慮經(jīng)濟(jì)效益比。盡管也有其它Barrett食管進(jìn)展生物標(biāo)志，但沒(méi)有任何一個(gè)能象內(nèi)鏡這樣清楚地顯示異型增生且如此精確。

食管鱗癌的前期損害是食管鱗狀異型增生。具有輕度、中度或重度異型增生病人，發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)逐漸提高，風(fēng)險(xiǎn)因子分別為3、10和30。

中國(guó)部分地區(qū)，食管癌檢查方法包括內(nèi)鏡或細(xì)胞刷檢，這些方法也是有價(jià)值的，推薦用于弛緩不能或是堿性溶液攝入導(dǎo)致食管狹窄，目前尚無(wú)指南推薦此類病人的診治。

預(yù)防

質(zhì)子泵抑制劑

第一項(xiàng)觀察性研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑治療減少Barrett食管病人出現(xiàn)高級(jí)別異型增生和腺癌風(fēng)險(xiǎn)。但這些研究存在不足，譬如選擇偏倚、未對(duì)共因子作調(diào)整。

一些回顧性研究顯示，患GRED或Barrett食管癌病人經(jīng)抗反流手術(shù)后，未減少食管腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該手術(shù)不推薦單純用于癌癥預(yù)防。

阿司匹林和非甾體類抗炎藥

觀察性研究顯示阿司匹林和非甾體類抗炎藥能降低食管腺癌和鱗癌風(fēng)險(xiǎn)40%-50%，推薦用作普通高危人群癌癥預(yù)防手段。但一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示塞來(lái)昔布治療不減少Barrett食管和低級(jí)別/高級(jí)別異型增生患者患癌風(fēng)險(xiǎn)。

另一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示塞來(lái)昔布不影響食管鱗狀異型增生進(jìn)展。目前就此正做進(jìn)一步研究。

他汀類藥物

一項(xiàng)分析顯示他汀類藥物使用者同非使用者相比，減少食管腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)28%，減少Barrett食管腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)41%。然而這些研究的不一致性非常明顯，包括劑量、持續(xù)時(shí)間或他汀藥物類型。

將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為實(shí)際的預(yù)防推薦雖然符合邏輯，但缺少證據(jù)，不像禁煙，減肥、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)的證據(jù)如此明確。

中國(guó)進(jìn)行的預(yù)防試驗(yàn)顯示，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，如維生素和礦物質(zhì)，不能減少癌前損害，也不降低發(fā)生率或死亡率，在食管癌、普通人群或食管鱗狀異型增生人群中都是如此。

食管癌的臨床表現(xiàn)

食管腺癌和食管鱗癌的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素不同，但臨床表現(xiàn)相似，內(nèi)鏡表現(xiàn)也相似，但大約3/4腺癌出現(xiàn)在遠(yuǎn)端食管，而鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)常出現(xiàn)在近或中段食管。

常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括進(jìn)行性吞咽困難、體重減輕、燒心對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)和失血表現(xiàn)。較少出現(xiàn)的癥狀包括聲音嘶啞、咳嗽、返神經(jīng)受損相關(guān)肺炎或侵犯氣管支氣管?；加蓄^頸部鱗狀細(xì)胞癌的病人患食管鱗癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

治療

表1對(duì)食管癌的治療進(jìn)行了總結(jié)，兩種組織類型食管癌治療通常相似，但在化療與手術(shù)治療的選擇上有幾點(diǎn)不同，胃食管結(jié)合部腺癌通常認(rèn)為是食管腺癌的延伸。

表1. 食管腺癌的治療

分期

食管癌預(yù)后與治療依賴精確評(píng)估癌癥侵犯深度和淋巴結(jié)侵犯情況（圖2）。過(guò)去十年里，內(nèi)鏡超聲和PET檢查已經(jīng)改善了分期，內(nèi)鏡超聲對(duì)腫瘤和淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估精確性可達(dá)70%-80%，內(nèi)鏡超聲基礎(chǔ)上加入細(xì)針活檢進(jìn)一步改善淋巴結(jié)分期敏感性。

胸腹部圖像檢查未發(fā)現(xiàn)明顯局部或遠(yuǎn)處播散者，內(nèi)鏡超聲檢查對(duì)分期特別有幫助，內(nèi)鏡黏膜切除，能進(jìn)一步改善分期，增加治愈機(jī)會(huì)。

圖2. 食管癌分期

PET檢查用于鑒別隱匿的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常在鎖骨上或后腹膜淋巴結(jié)，10%-20%的病例因?yàn)镻ET檢查的發(fā)現(xiàn)而劃分為進(jìn)展期。

黏膜腫瘤

當(dāng)Barrett食管內(nèi)高級(jí)別異型增生或腺癌只局限于粘膜上皮層內(nèi)時(shí)，伴或不伴有消融的內(nèi)鏡黏膜切除是近年來(lái)治療上的主要進(jìn)步，特別是小腫瘤，這些小腫瘤通常無(wú)癥狀，而且沒(méi)有環(huán)周切換緣。

如果Barrett食管仍未完全消失，可以加做內(nèi)鏡消融。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤侵犯深度有關(guān)。伴高級(jí)別異型增生的Barrett食管，淋巴結(jié)侵犯風(fēng)險(xiǎn)幾乎為0，I期腫瘤淋巴結(jié)侵犯風(fēng)險(xiǎn)為1%-2%。

沒(méi)有隨機(jī)試驗(yàn)比較內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療，幾項(xiàng)觀察性研究顯示兩種方法治愈率和生存率相似。

對(duì)0期或I期且無(wú)禁忌癥或合并癥的腺癌病人，內(nèi)鏡治療應(yīng)當(dāng)首選。

對(duì)腫瘤已經(jīng)侵犯到粘膜肌層并進(jìn)入粘膜下層的T1b腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%，根治性食管切除是優(yōu)先選擇方法，但一些治療中心擴(kuò)大了內(nèi)鏡治療適應(yīng)癥，其中就包括低風(fēng)險(xiǎn)的黏膜下腫瘤。

局部進(jìn)展期腫瘤

局部進(jìn)展期腫瘤定義為T(mén)3N1，最佳治療手段是食管切除，雖然也有研究顯示單獨(dú)根治性放化療也能達(dá)到治愈，特別是鱗狀細(xì)胞癌病人，但這種方法沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持，所以應(yīng)當(dāng)只限于病人狀況下降，或健康情況不足以耐受食管切除。

單純食管切除術(shù)與高復(fù)發(fā)率有關(guān)，5年生存率很低5%-34%。近年對(duì)需要食管切除術(shù)病人的治療進(jìn)展是進(jìn)行新輔助放化療或化療。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，和單純手術(shù)相比，新輔助化放療或化療可使兩種類型食管癌都有生存獲益?？ㄣK結(jié)合紫杉醇或是順鉑結(jié)合氟尿嘧啶類化放療在美國(guó)正在成為標(biāo)準(zhǔn)治療，在歐洲單純新輔助化療是優(yōu)先選擇方法。

新輔助化放療的優(yōu)勢(shì)只是比單純化療略多一點(diǎn)點(diǎn)。Meta分析顯示，新輔助化放組，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.78，新輔助化療組0.87，腺癌獲益超過(guò)鱗狀細(xì)胞癌。手術(shù)前后皆接受化療對(duì)鱗狀細(xì)胞癌患者獲益略有增加。

除了對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查外，沒(méi)有其它可信任的檢查能證實(shí)新輔助治療的反應(yīng)性，所以食管切除非常有必要。

腺癌、有殘留、淋巴結(jié)陽(yáng)性病人，盡管新輔助治療后行完全切除，結(jié)果仍很差，而輔助化療或放化療對(duì)此類病人是否獲益不清楚。

輔助化療用于淋巴結(jié)陽(yáng)性鱗狀癌，此方法在幾個(gè)日本隨機(jī)試驗(yàn)中已經(jīng)顯示獲益。

較大的醫(yī)學(xué)中心或是有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生，手術(shù)結(jié)果看起來(lái)更好，術(shù)后合并癥發(fā)生率與治療明顯獲益。

胸腹兩個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)在大多數(shù)歐洲和北美醫(yī)學(xué)中心是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，一些國(guó)家還切除頸部淋巴結(jié)，因?yàn)轭i部淋巴結(jié)常受鱗癌侵犯。

微創(chuàng)食管切除手術(shù)的安全性和合并癥與標(biāo)準(zhǔn)食管切除術(shù)相似，但這項(xiàng)技術(shù)很具挑戰(zhàn)性。

進(jìn)展期腫瘤

無(wú)法切除的食管癌導(dǎo)致阻塞癥狀，通過(guò)內(nèi)鏡下食管支架或大劑量腔內(nèi)照射解決。內(nèi)鏡放置自充式金屬支架是解決吞咽困難一線選擇。自充式金屬支架同局部治療相比，癥狀緩解率更高，較少處理合并癥。

內(nèi)置支架基礎(chǔ)加入大劑量?jī)?nèi)照射，能適度延長(zhǎng)生存。其它治療如內(nèi)鏡擴(kuò)張或消融、塑料支架、旁路手術(shù)或放化療不推薦，因有效性低和較高合并癥。

為了延長(zhǎng)生存，姑息性化療也經(jīng)常用于治療不能切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的食管癌?？ㄣK或是順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或是卡培他濱，反應(yīng)率35~45%，延長(zhǎng)生存幾個(gè)月，特別是鱗狀細(xì)胞癌。三種藥物聯(lián)合可能增加5~10%反應(yīng)率，但伴有更高毒性。

二線化療仍處于研究中，非選擇性病人采用吉非替尼作為二線治療不能改善總生存。多西他賽聯(lián)合ramucirumab治療比較有前景。曲妥珠單抗增加進(jìn)展期食管腺癌總生存和無(wú)進(jìn)展生存分別為2.7個(gè)月和1.7個(gè)月。

預(yù)后

美國(guó)食管腺癌病人5年總生存17%，較鱗癌5年生存率略高。手術(shù)治療病人總生存和無(wú)進(jìn)展生存明顯改善。

盡管檢測(cè)早期食管腺癌能力不斷提高，大多數(shù)腫瘤仍是出現(xiàn)區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才發(fā)現(xiàn)，5年生存率由局部食管癌39%下降到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移食管癌的4%。

而且60%-70%的食管癌并沒(méi)有得到指南推薦治療。多學(xué)科討論能夠改善食管癌治療。

總結(jié)

食管腺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是GERD、肥胖和吸煙，幽門(mén)螺桿菌感染降低食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。吸煙、喝酒是食管鱗癌主要風(fēng)險(xiǎn)因素。內(nèi)鏡檢查能鑒別Barrett食管，定期監(jiān)測(cè)Barrett食管以發(fā)現(xiàn)異型增生和早期食管腺癌。

內(nèi)鏡消融是有效治療異型增生的方法，也是粘膜內(nèi)腺癌治療的主要手段。對(duì)基因組區(qū)域和基因進(jìn)行甄別，有助于發(fā)現(xiàn)食管癌潛在發(fā)病機(jī)制，并有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志和發(fā)展新的治療手段。