肺癌十大基因突變及對應(yīng)的藥物

06 KRAS 突變 在西方人群中 KRAS 突變率達(dá) 20%~25%，在亞 洲人群這一發(fā)生率也達(dá) 10%~15%。2019ASCO 大 會公布了AMG510治療KRAS G12C 突變陽性實(shí)體瘤患者的結(jié)果，AMG510 可抑制攜帶 G12C 突變的 KRAS蛋白的活性， 從而特異性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 達(dá) 50%，而 DCR 達(dá) 100%，并且治療相關(guān)不良反應(yīng)大多是 1~2 級。這為無藥可用的 KRAS 突變 NSCLC 患者帶來了福音。? 目 前 在 嘗 試 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。 07 ?BRAF 突變 BRAF?基 因 突 變 在?NSCLC?中 發(fā) 生 率 為?2% ~ 4%，其中?V600E?突變最為常見，大約50%。2017?年?6?月?22?日?FDA?批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合?MEK?抑制劑曲美替尼治療?BRAF V600E?突變的晚期?NSCLC?患者。目前?BRAF V600E?突變的進(jìn)展期?NSCLC?患者可選靶向藥物有維羅非尼、達(dá)拉非尼單藥及達(dá)拉非尼+曲美替尼，其中達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)合用藥療效最好，ORR?超過?60%。BRAF抑制劑可激活下游?MEK-ERK?通 路 ， 因此BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可雙重抑制MAPK通路，從而改善療效。? BRAF?抑制劑在?NSCLC?中的 耐藥機(jī)制研究較少 。Rudin?等研究表明 ，1?例?BRAF-V600E?突變的晚期?NSCLC?患者在應(yīng)用達(dá)拉非尼8個月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展， 再次活檢發(fā)現(xiàn)新的KRAS?突變， 提示?KRAS?突變可能與BRAF?抑制劑獲得性耐藥相關(guān)。Lin L?等報道BRAF?抑制劑獲得性耐藥的機(jī)制可分為兩 類 ：一 類是全長BRAF (V600E)的缺失，維持MAPK?途徑從而發(fā)生耐藥；另 一類是通過?BRAF?依賴的c-Jun信號激活EGFR?信號，EGFR?活化不僅促進(jìn)?MAPK?途徑信號傳導(dǎo)，還可促進(jìn)?AKT?途徑信號通路的激活，從而發(fā)生耐藥?？梢姡珺RAF?抑制劑聯(lián)合MEK?抑制劑或?EGFR?抑制劑是克服耐藥的途徑之一。 08 NTRK 融合 NTRK 融合突變在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。拉羅替尼是一種針對 NTRK 融合的廣譜 TRK抑制劑， 對不同年齡和不同種類腫瘤均起到抑制腫瘤生長的作用。? 拉羅替尼治療 55 例 NTRK 融合陽性患者的研究結(jié)果， 總體應(yīng)答率可達(dá) 75%。? 恩曲替尼在治療 NTRK 融合晚期腫瘤中也取得了較好的療效。AACR 報道了恩曲替尼治療 10 例 NTRK 融合的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，總體緩解率為70%，PFS可達(dá)12 個月，OS 可達(dá)20個月。 雖然 TRK 抑制劑取得了良好的臨床療效， 但是耐藥成為不可避免的問題。2019AACR報道了新一代 TRK 抑制劑LOXO- 195治療拉羅替尼、 恩曲替尼耐藥后實(shí)體瘤患者的療效，總體緩解率為34%(10/29)，提示 LOXO-195 可對抗一代 TRK 抑制劑耐藥。 09 TROP2 過表達(dá) TROP2 在非小細(xì)胞肺癌等上皮癌中高度表達(dá) ， 且與較短的生存期相 關(guān) 。因 此針對TROP2 為靶點(diǎn)的研究開始展開。DS-1062a 是一種抗 體藥物偶聯(lián)物，在治療 TROP2 過表達(dá)的臨床試驗(yàn)中 取得了較好的結(jié)果。2019 ASCO 報道了 DS-1062a 治療耐藥難治的非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，客觀緩釋率（ORR）為 40%，疾病控制率（DCR）為 80%， 且不良反應(yīng)可耐受。 10 FGFR 通路異常 成 纖 維 細(xì) 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR） 通 路 異 常 多 見 于 肺 鱗 癌，以FGFR擴(kuò)增多見。FGFR 抑制劑 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治療 FGFR 通路異常 NSCLC 中取得 了一定的進(jìn)展。