兒童重癥肌無(wú)力的診斷與治療

兒童重癥肌無(wú)力的診斷與治療

    重癥肌無(wú)力（MG）是主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體（AchR）的、由乙酰膽堿受體抗體（AchR－Ab）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。

    一、兒童MG分型

    1、少年型重癥肌無(wú)力（JMG） 臨床最常見(jiàn)。與成人MG相比，發(fā)病年齡不同，病理及發(fā)病機(jī)制相同。起病年齡多在2歲以后，最小年齡6個(gè)月，平均年齡3歲。女多于男。

    肌無(wú)力特點(diǎn)：休息后好轉(zhuǎn)，重復(fù)用力則加重，并有晨輕暮重現(xiàn)象。

    JMG分為：

    ①眼肌型：最多見(jiàn)，患兒僅表現(xiàn)眼外肌受累癥狀，而無(wú)其它肌群受累的臨床和電生理所見(jiàn)。首發(fā)癥狀是單側(cè)或雙側(cè)上瞼下垂，可伴眼球活動(dòng)障礙，從而引起復(fù)視、斜視。重癥者雙眼幾乎不動(dòng)。

    ②全身型：軀干及四肢受累，伴或不伴眼外肌或球肌麻痹。輕者步行或上階梯極易疲勞，重癥者肢體無(wú)運(yùn)動(dòng)功能，常有呼吸肌及球肌麻痹?；純弘旆瓷涠鄿p弱或消失，但也有腱反射正常者。無(wú)肌肉纖顫及明顯肌萎縮，感覺(jué)正常。

    ③腦干型：有明顯吞咽、咀嚼及言語(yǔ)障礙，除伴眼外肌受累外，無(wú)軀干及肢體受累表現(xiàn)。

    2、新生兒暫時(shí)性重癥肌無(wú)力：患重癥肌無(wú)力母親所生新生兒約1/7患本病。

    母親的AchR－Ab通過(guò)血胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，作用于新生兒神經(jīng)肌肉接頭處AchR而表現(xiàn)MG臨床特征。

    患兒生后數(shù)小時(shí)至3d內(nèi)，出現(xiàn)全身肌張力低下、哭聲弱，吸吮、吞咽、呼吸均顯困難，腱反射減弱或消失；患兒很少有眼外肌麻痹。如未注意家族史，易與圍產(chǎn)期腦損傷、肌無(wú)力綜合征等相混淆。肌肉注射甲基硫酸新斯的明后，癥狀明顯減輕。重復(fù)神經(jīng)刺激（RNS）檢測(cè)對(duì)確診有重要意義。

    患兒血中AchR一Ah可增高。輕癥可自行緩解，2～4周內(nèi)完全恢復(fù)。重癥者如不經(jīng)治療，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)死于呼吸衰竭。

    3、先天性重癥肌無(wú)力（Congenital myasthenia gravis CMG） 發(fā)生于母親未患重癥肌無(wú)力所娩出的新生兒或小嬰兒。血中無(wú)AchR－Ab，常有陽(yáng)性家族史。

    患兒在宮內(nèi)胎動(dòng)減少，出生后表現(xiàn)肌無(wú)力，哭聲微弱，喂養(yǎng)困難，雙瞼下垂，眼球活動(dòng)受限。早期癥狀并不嚴(yán)重，故確診較困難。少數(shù)患兒可有呼吸肌受累。病程一般較長(zhǎng)，對(duì)膽堿酯酶抑制劑有效，但對(duì)眼外肌麻痹效果較差。

    CMG主要有四種缺陷：

    突觸前缺陷：乙酰膽堿合成缺陷，乙酰膽堿釋放障礙

    突觸后缺陷：膽堿酯酶缺乏，終板AchR缺陷

    二、兒童 MG的診斷

    具有典型的臨床特征：受累骨骼肌的易疲勞性和無(wú)力，經(jīng)休息或用膽堿酯酶抑制劑后癥狀減輕或消失。

    且具下列條件之一者方可確診：

    1）甲基硫酸新斯的明藥物試驗(yàn)陽(yáng)性：每次 0.04mg/kg，肌肉注射。新生兒0.1～0．15mg，兒童常用量0.25～0.50mg，最大量≤1.00mg，觀(guān)察30min肌力改善為陽(yáng)性。也可用騰喜龍（tensilon）0.2mg/kg肌肉注射，1min內(nèi)肌力改善，作用持續(xù)不到5min；因該藥物作用時(shí)間短，小兒哭鬧不易觀(guān)察，故不適用于嬰幼兒，適用于重癥MG或肌無(wú)力危象患兒。在藥物試驗(yàn)過(guò)程中，出現(xiàn)嚴(yán)重的副交感刺激癥狀（腸絞痛、流誕、心率過(guò)緩等）時(shí)，可用硫酸阿托品0.01mg/kg，肌肉注射。

    2）重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）陽(yáng)性：采用肌電圖儀，檢測(cè)面、尺和正中神經(jīng)。刺激頻率為l、2、3、10和20Hz，持續(xù)時(shí)間為3s。結(jié)果判斷以第5波與第1波相比，波幅衰減如大于或等于10％定為陽(yáng)性。

    3）AchR－Ab檢測(cè)陽(yáng)性，AchR－Ab陽(yáng)性對(duì)MG診斷有重要意義，但結(jié)果陰性亦不能排除本病。JMG患兒AchR-Ab陽(yáng)性率為33％，可能與小兒眼肌型居多及癥狀輕有關(guān)。

 

    三、治療

    1、抗膽堿酯酶（ChE）藥物（ChE抑制劑）

作用機(jī)制：化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似乙酰膽堿（Ach），競(jìng)爭(zhēng)性與ChE的活性中心結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭處（NMJ）Ach量增多。

    1）新斯的明

    A、溴化新斯的明片劑（每片15mg） 5歲以?xún)?nèi)0.5mg/（www.genefish.cn），5歲以上0.25 mg/（www.genefish.cn），每4h 1次，逐漸加量，一旦出現(xiàn)副作用則停止加量。10-20min生效，持續(xù)3～4h，極量為0.1g/d。作用時(shí)間短，胃腸道副作用明顯。

    B、甲基硫酸新斯的明針劑（0.5mg。1.0mg）每歲0.05～www.genefish.cn或每次0.025mg/kg，皮下、肌注、靜滴。作用較迅速，但持續(xù)時(shí)間短（2～3h）。一般用于診斷和急救。

    2）吡啶斯的明 化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似新斯的明，但毒性?xún)H為其1/8～1/4，治療量與中毒量距離大，作用時(shí)間3.5～4.5h。且對(duì)延髓支配肌、眼肌的療效比新斯的明強(qiáng)。

    A、溴化吡啶斯的明片劑（每片60mg） 5歲以?xún)?nèi)2mg/（www.genefish.cn），5歲以上1 mg/（www.genefish.cn），逐漸加量，一旦出現(xiàn)反應(yīng)則停止加量。分3～4次口服，極量0.36/d，10～30min出現(xiàn)療效。

    溴化吡啶斯的明糖漿（12mg/ml）：適用于吞咽困難者。

    溴化吡啶斯的明長(zhǎng)效片（180mg/片）服后1/3立即釋放，其余緩慢釋放，作用時(shí)間比正規(guī)片劑長(zhǎng)2.0～2.5倍，宜于睡前服用。

    針劑（5mg/支）皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，作用迅速，持續(xù)2～3h。

    B、氯化吡啶斯的明片（每片50mg） 作用同上，適用于溴劑過(guò)敏者。

    3）氯化阿伯農(nóng)片劑（酶抑寧，美斯的明，每片5mg、25mg）0.3mg/（www.genefish.cn）開(kāi)始，漸增至1.5mg/（www.genefish.cn），分3-4次。20～30min出現(xiàn)療效，作月時(shí)間4～5小時(shí)。對(duì)肩胛帶、骨盆帶肌無(wú)力療效較好。但蓄積傾向較大。

    4）騰喜龍針劑（tensilon，10mg）0.2mg/kg，iv，先注射1/5量，如無(wú)反應(yīng)再注射余量。20～30秒發(fā)生作用，持續(xù)2～4min。僅用于診斷及確定危象的性質(zhì)。

    應(yīng)用抗ChE藥的原則：

    A、應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸調(diào)整至效果最好而副作用最小的適當(dāng)劑量，藥量過(guò)小或過(guò)大均可使肌無(wú)力加重。

    B、劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)體對(duì)藥物的敏感性及病情變化而調(diào)整，如病情加重、緩解、復(fù)發(fā)及某些特殊情況（月經(jīng)期、妊娠期或感染等）。

    C、阿托品不應(yīng)常規(guī)使用，一般只用于毒蕈堿樣副作用明顯時(shí)，否則易掩蓋抗ChE藥物過(guò)量的癥狀。

    D、為防止膽堿能危象的發(fā)作，不應(yīng)在病情有變化時(shí)盲目增大劑量；且應(yīng)使患兒與家長(zhǎng)了解藥量過(guò)大的癥狀。

 

    2、免疫治療

    1）胸腺摘除術(shù) 術(shù)后有效率（完全緩解與好轉(zhuǎn)）44%-90%。特別對(duì)非胸腺瘤術(shù)后緩解好轉(zhuǎn)率較高；但75%-80%胸腺瘤可惡變，仍應(yīng)盡早切除。對(duì)15歲以上的全身型MG，胸腺摘除術(shù)是常規(guī)治療方法，術(shù)后繼續(xù)用潑尼松1年。有胸腺瘤者可靜滴地塞米松或環(huán)磷酰胺后進(jìn)行手術(shù)切除，但療效比胸腺增生和正常者差，術(shù)后需進(jìn)行放射治療和長(zhǎng)期免疫抑制劑治療。無(wú)胸腺瘤的眼型MG，即使肢體肌電圖（EM）陽(yáng)性，也非胸腺切除術(shù)適應(yīng)證。

    2）激素療法 適應(yīng)征：A、病程在1年以?xún)?nèi)各型MG；B、單純用抗ChE藥物不能控制MG；C、單純眼肌型MG；D、已行胸腺摘除術(shù)，但療效不佳或惡化的MG；E、MG胸腺摘除術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備。

    ①潑尼松長(zhǎng)期維持療法：潑尼松片劑（每片5mg）1～2mg/（www.genefish.cn）小劑量開(kāi)始逐漸增加，癥狀明顯緩解后，持續(xù)服用8～12周后逐漸減量，至每日或隔日頓服，總療程2年。

    80％～ 90％可獲滿(mǎn)意療效。用藥時(shí)間愈短停藥后復(fù)發(fā)率愈高。治療初期，少數(shù)患兒可能出現(xiàn)-過(guò)性肌無(wú)力加重，故開(kāi)始治療宜住院1～2周更為安全。應(yīng)定期隨訪(fǎng)，觀(guān)察療效，調(diào)整劑量，注意副作用，如高血壓、低血鉀和骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。

    禁忌證為活動(dòng)性潰瘍病、結(jié)核病。全身感染、糖尿病、高血壓、精神病和免疫缺陷病等。

    ②大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法：甲基氫化潑尼松龍針劑（40mg/支、500mg/支）， 20mg/（www.genefish.cn）靜滴 3d；再以潑尼松維持治療。其優(yōu)點(diǎn)是起效時(shí)間和達(dá)最佳療效時(shí)間比潑尼松長(zhǎng)期維持療法短。適用于肌無(wú)力危象，胸腺摘除術(shù)前準(zhǔn)備。應(yīng)有氣管切開(kāi)和輔助呼吸的準(zhǔn)備。如病情嚴(yán)重，應(yīng)服用大劑量抗ChE藥物，在開(kāi)始大劑量激素治療時(shí)適當(dāng)減少抗ChE藥劑量，以減少一過(guò)性肌無(wú)力加重現(xiàn)象。

    3）其它免疫抑制療法

    A、環(huán)磷酰胺片劑（每片0.05g、0.1g）2mg/（www.genefish.cn）分2次服用。多半于2個(gè)月內(nèi)見(jiàn)效，有效率為73％。EMG證明治療有效。應(yīng)注意白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎、口腔炎、惡心、嘔吐、皮疹和脫發(fā)等副作用，療程不超過(guò)12周，以免損傷性腺。

    B、嘌呤拮抗劑 6-巰基嘌呤片劑（每片25mg、50mg）：l.5mg/（www.genefish.cn），分 1～3次。硫唑嘌呤片劑（每片0.05g、0.1g）；1.5～ 3mg/（www.genefish.cn），分 2次。

    C、環(huán)孢霉素A： 5mg/（www.genefish.cn），8～16周后增至10mg/（www.genefish.cn），分2次服。4周見(jiàn)效，8～12周明顯改善。

    D、血漿置換法：1975年開(kāi)始用于MG，以去除Ach受體抗體，見(jiàn)效快，顯效率幾乎是100％，但療效持續(xù)短，價(jià)格昂貴，僅用于重癥。副作用有低血壓、出血和電解質(zhì)紊亂。近年利用"免疫吸附栓"去除血漿中大分子蛋白包括Ig，療效明顯，副作用少。

    E、胸腺放射治療：用于藥物療效不佳者。放射線(xiàn)除直接對(duì)異常的胸腺有作用外，對(duì)縱隔臟器、皮膚感受器及全身也有刺激作用?？倓┝恳话銥?2000～4000cGy，在 1～4周完成，但療效有時(shí)需6周至3個(gè)月后才顯示。近年，以60鉆照射胸腺，有效率為 70％，病程在 3年以?xún)?nèi)療效更好。可在胸腺摘除術(shù)前1個(gè)月先作放療，以增加術(shù)后緩解機(jī)會(huì)。

    F、大劑量靜脈注射丙種球蛋白 ： 0. 4～ 0.6g/（www.genefish.cn）靜滴，4～6h內(nèi)輸完，連續(xù)5d為一療程。急性或復(fù)發(fā)病例有效率75％～100％。顯效較快，絕大多數(shù)在3～10d內(nèi)見(jiàn)效，最短者次日即見(jiàn)效；緩解后維持20～120d，大多40～60d。間斷3～4周重復(fù)用藥，可能有更長(zhǎng)的緩解期。因價(jià)格昂貴，主要用于MG危象，或其他治療無(wú)效者。

    3、輔助性藥物

    1）氯化鉀片劑或10％溶液； 2～3g/d，分2～3次。

    2）螺旋內(nèi)酯膠囊（每枚20mg）； 2mg/www.genefish.cn），分2～4次。

    3）麻黃堿片劑（每片25mg）； 每次0.5～1.0mg/kg，每天3次。

    4、禁忌藥物

    l） 肌肉松弛劑如筒箭毒類(lèi)為絕對(duì)禁忌。

    2） 嗎啡、乙醚、巴比妥類(lèi)、安定劑（氯丙嗪）對(duì)神經(jīng)肌肉傳遞有阻滯作用的藥物及其他麻醉止痛劑應(yīng)慎用。

    3） 抗心律不齊藥如奎寧、奎尼丁、普魯卡因酞胺、心得安、利多卡因等應(yīng)禁用。

    4） 大劑量苯妥英鈉應(yīng)禁用。

    5） 氨基糖甙類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、粘菌素、多粘菌素、紫霉素、巴龍霉素和潔霉素禁用。