驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)的現(xiàn)代概念與治療

驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)的現(xiàn)代概念與治療

江西省兒童醫(yī)院內(nèi)科（330006）鐘建民　綜述    毛定安 審校

摘要：驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)（CSE）是一種危脅生命的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，但在許多方面對(duì)其的了解還極為有限，并存在爭(zhēng)議。本文綜述了CSE的各種不同定義、臨床分類，病理生理與發(fā)病機(jī)制和治療方面近年來(lái)的進(jìn)展，特別強(qiáng)調(diào)EEG監(jiān)護(hù)在CSE治療中的作用和認(rèn)識(shí)CSE后非驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)的重要性。

關(guān)鍵詞：驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)；非驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)；腦電監(jiān)護(hù)；抗癲癎藥物

 

全身性驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)（CSE）是一種常見(jiàn)的威脅生命的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，據(jù)估計(jì)CSE的發(fā)病率為18－28/10萬(wàn)人，以兒童、智力障礙和腦尤其是額葉結(jié)構(gòu)性病理改變者多見(jiàn)；癲癎門診中約5%的成人患者在其癲癎疾病過(guò)程中至少有過(guò)一次癲癎持續(xù)狀態(tài)（SE），而兒童病例的比例則高達(dá)10－25%[1]。其死亡率在3－20%之間[2]。自從馬賽會(huì)議（Marseilles colloquium）提出對(duì)SE進(jìn)行現(xiàn)代研究以來(lái)的4 0年，已能更好地理解和治療本病[3]。盡管自古以來(lái)對(duì)該病的危害已有認(rèn)識(shí)，但還有許多問(wèn)題如對(duì)SE的病理生理的了解卻仍然極為有限[4]。

    1 定義

有關(guān)驚厥應(yīng)達(dá)多長(zhǎng)的時(shí)間才算CSE目前尚無(wú)一致意見(jiàn)[5,6]。傳統(tǒng)的定義為驚厥持續(xù)發(fā)作或多次發(fā)作其間無(wú)明顯發(fā)作間期達(dá)30min以上，這一定義的提出是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)在光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)的神經(jīng)損傷為依據(jù)，而非來(lái)自人類本身的數(shù)據(jù)。Smith 等研究發(fā)現(xiàn)80%的急性強(qiáng)直陣攣性驚厥通常在5min內(nèi)自發(fā)停止，但如驚厥持續(xù)4或5min以上，則有可能持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，達(dá)30min以上從而符合SE的傳統(tǒng)定義[7]。Lowenstein等認(rèn)為定義應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并基于驚厥不可能自發(fā)停止的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)，提議驚厥持續(xù)5min或連續(xù)驚厥且意識(shí)不能恢復(fù)以取代傳統(tǒng)的定義[8]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)驚厥持續(xù)10min以上者一半以上可能持續(xù)30min以上[9]。Alldredge等認(rèn)為只要送達(dá)到急癥醫(yī)務(wù)人員時(shí)仍有驚厥即被認(rèn)為SE[10]。Scott等認(rèn)為CSE應(yīng)根據(jù)不同的目的采用不同的定義，許多持續(xù)5min的驚厥將持續(xù)至少20min，大多數(shù)歷時(shí)5min的驚厥需要及時(shí)治療，從急癥治療的目的出發(fā)，SE的定義應(yīng)為5min；對(duì)于病理生理學(xué)、流行病學(xué)和預(yù)后為目的時(shí)，則驚厥應(yīng)至少持續(xù)20min，似乎更適合于有可能產(chǎn)生腦的結(jié)構(gòu)性損傷患者的認(rèn)定[6]。Pellock則認(rèn)為SE的定義是針對(duì)全身性驚厥而言，并不包括沒(méi)有意識(shí)改變或意識(shí)喪失的簡(jiǎn)單部分性或復(fù)雜部分性發(fā)作等，從而提出應(yīng)為引起癲癎發(fā)作的神經(jīng)元持續(xù)活動(dòng)，神經(jīng)功能在持續(xù)或反復(fù)發(fā)作其間不能恢復(fù)達(dá)30min[11]。一般認(rèn)為SE的定義應(yīng)具備可操作性，又應(yīng)盡可能快的終止發(fā)作以減少并發(fā)癥的出現(xiàn)以及演變成難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（RSE）[3]。

     2 分類

     2．1 按臨床發(fā)作分類

Treiman等根據(jù)臨床發(fā)作的形式首先將CSE分為明顯的全身性SE（overt generalized status epilepticus）和輕微發(fā)作的SE(subtle status epilepticus)，前者為明顯易見(jiàn)的全身性驚厥如典型的全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（GTCS），后者為昏迷與發(fā)作性EEG放電，伴有或不伴有輕微的運(yùn)動(dòng)性發(fā)作如表現(xiàn)為面、手、足的節(jié)律性小幅度顫搐(twitching movement)或眼球震顫樣跳動(dòng)(nystagmoid jerking)，強(qiáng)直性眼球偏斜等，眼球震顫或陣攣性顫搐可能是一側(cè)性、間歇性或短暫性，沒(méi)有真正意義上的連續(xù)模式，一般而言，SE的臨床表現(xiàn)和EEG改變是隨時(shí)間的變化而變化，隨著時(shí)間的推移若GTCS未能及時(shí)得到治療或治療后未能得到控制，驚厥的臨床表現(xiàn)則越來(lái)越輕微，而EEG卻能見(jiàn)到持續(xù)性或周期性癎性放電，最終EEG持續(xù)性或周期性發(fā)作性放電，但無(wú)臨床運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，這種現(xiàn)象稱之為電臨床分離現(xiàn)象，又稱腦

 



 

作者簡(jiǎn)介：鐘建民（1963-），男，江西省瑞金市人，副主任醫(yī)師，在讀碩士，

     主要從事小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究。

   電持續(xù)狀態(tài)（electroencephalographic status epilepticus）,以重癥成人和新生兒多見(jiàn)。也有人把輕微發(fā)作的癲癎持續(xù)狀態(tài)稱之為“非驚厥性癲癎持續(xù)狀態(tài)”（nonconvulsive staus epilepticus，NCSE）,不過(guò)這一術(shù)語(yǔ)易與失神或部分性發(fā)作所致的NCSE相混淆，鑒別的關(guān)鍵在于意識(shí)狀態(tài)，前者病人為昏迷，后者為長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)模糊狀態(tài)[11,12]。

    2．2  按驚厥持續(xù)時(shí)間分類

Shorvon根據(jù)驚厥持續(xù)的時(shí)間將SE分為早期(early)、既成的(established)和難治性(refractory)SE三大類，早期系指在SE的最初30min；RSE定義為開(kāi)始治療以后驚厥仍持續(xù)60－90min，介于二者之間者則為既成的SE[1]。但對(duì)RSE的定義不同的學(xué)者有不同的看法，有人把對(duì)足量的一線胃腸外抗癲癎藥物無(wú)效者稱之為RSE[13]，Revera 等則進(jìn)一步定義為對(duì)至少連續(xù)重復(fù)二劑的0.3mg/kg的地西泮和20mg/kg的苯巴比妥和/或20mg/kg苯妥因鈉無(wú)效的癲癎持續(xù)狀態(tài)定義為RSE [13]。

   3．病理生理與發(fā)病機(jī)制

Shorvon將SE分為兩期即代償期和失代償期，在SE起初的代償期，機(jī)體企圖維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由于驚厥活動(dòng)，腦代謝顯著增加，但生理機(jī)制足以滿足代謝需求，使腦組織免受缺氧或代謝損傷。主要的生理改變?yōu)槟X血流和代謝顯著增加，大量的自主神經(jīng)活動(dòng)和心血管改變。30min后開(kāi)始不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，病人需要系統(tǒng)支持，進(jìn)入失代償期，則大量增高的腦代謝需求不能完全得到滿足，導(dǎo)致缺氧和腦及全身代謝模式的改變，持續(xù)自主神經(jīng)的改變和心功能進(jìn)行性地不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，可能出現(xiàn)呼吸與代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂(如高鉀血癥)、過(guò)高熱、骨骼肌溶解等[1,6]。

驚厥的點(diǎn)燃可能是興奮與抑制神經(jīng)傳遞間的不平衡，但驚厥是怎樣開(kāi)始和怎樣終止的目前尚未完全明了。SE的發(fā)生主要與正常狀態(tài)下能使單次驚厥停止的抑制機(jī)制失靈有關(guān)。這種失靈可能產(chǎn)生于異常持續(xù)、過(guò)度的興奮或不能有效募集抑制(ineffective recruitment of inhibition)。實(shí)驗(yàn)研究提示在海馬與海馬旁組織間的折返(reverberating)產(chǎn)生和通過(guò)特殊的腦電變化可使驚厥持續(xù)[4]。

盡管未成熟腦的驚厥閾似乎低于成熟腦，但形成這種易感性的確切機(jī)制尚不明確。興奮性突觸的成熟要早于抑制性突觸，加之興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體敏感性增高，從而增加了興奮抑制不平衡的可能性存在。未成熟腦與成人腦間還存在一些其它重要的差別。未成熟腦對(duì)GABAA受體受到剌激時(shí)產(chǎn)生去極化而非象成人腦的產(chǎn)生超極化，腦皮質(zhì)在約2 個(gè)月時(shí)突觸密度高有助于神經(jīng)元團(tuán)的超同步化產(chǎn)生。興奮性氨基酸遞質(zhì)谷氨酸鹽在成人顳葉癲癎的驚厥活動(dòng)初期通過(guò)活體腦內(nèi)微電極的方法測(cè)出驚厥部位谷氨酸鹽增加，據(jù)認(rèn)為這種情況同樣出現(xiàn)于全身性發(fā)作的初始階段，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)隨后在癲癎灶內(nèi)增加，以使興奮與抑制間重新達(dá)到平衡。在網(wǎng)狀系統(tǒng)的黒質(zhì)GABA也增加，在成年鼠該區(qū)域具有調(diào)節(jié)皮層抑制反應(yīng)作用，但在未成熟鼠則無(wú)此作用。因此兒童CSE發(fā)病增高可能是由于驚厥的敏感性增高和適當(dāng)?shù)囊种品磻?yīng)降低共同作用的結(jié)果[6]。

最近的研究提示抑制失靈在有些病人可能是當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的驚厥時(shí)可出現(xiàn)GABAA受體功能性質(zhì)的改變［4］。隨著時(shí)間的推移，發(fā)作持續(xù)而不能終止的機(jī)制也發(fā)生了相應(yīng)的變化，由起初的GABA能抑制性受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)不足轉(zhuǎn)為由N－甲基－D－天門冬氨酸（NMDA）興奮性受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)度增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，GABAA受體激動(dòng)劑起初能有效地控制SE，但約1h以后則變成不敏感；而NMDA拮抗劑在SE初期無(wú)效，但當(dāng)GABAA激動(dòng)劑失效的同時(shí)則轉(zhuǎn)為有效[3]。

    4．抗癲癎藥物治療

不斷增多的基礎(chǔ)和臨床研究支持隨著SE持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，驚厥越難控制，在長(zhǎng)程驚厥的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中使用地西泮治療，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，驚厥越難終止，更多的是將明顯的運(yùn)動(dòng)性發(fā)作轉(zhuǎn)為輕微發(fā)作或腦電發(fā)作形式[13]。使用的第一個(gè)常規(guī)藥物通常是最可能終止SE的唯一藥物，隨后選擇的藥物治療效果降低可能為：（1）對(duì)第一個(gè)藥物無(wú)效的病例可能本身就屬RSE，（2）隨著給予治療前的時(shí)間推移，有效的可能性越小。提示抗癲癎藥物治療越早越好，符合Scott等提出的大多數(shù)歷時(shí)5min的驚厥需要及時(shí)治療[6]和英國(guó)SE工作小組也提議對(duì)于GTCS應(yīng)該在10min之內(nèi)開(kāi)始治療[7]的觀點(diǎn)，但如果在病程中盡早地給予次選藥物的話，其有效率也要好得多，這一發(fā)現(xiàn)可以解釋只要在病程的早期給予，較小的劑量即能奏效[3]。

Shorvon[1]對(duì)CSE的治療是按階段進(jìn)行的，即在時(shí)間尚不夠傳統(tǒng)SE定義稱為SE前期，采用靜脈或直腸用地西泮作為常規(guī)治療，最近的研究表明咪噠唑侖或勞拉西泮可以作為可供選擇的治療方案并優(yōu)于地西泮，咪噠唑侖的優(yōu)點(diǎn)主要在于可以肌肉注射或口腔粘膜給藥。對(duì)于符合SE后的最初30min即早期SE，通常采用快速起效的苯二氮艸卓 類治療，首選靜脈用勞拉西泮，可供選擇的治療包括其它靜脈用苯二氮艸卓 類或靜脈用利多卡因，后者尤其適用于有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。對(duì)于既成的SE有三種可供選擇的治療，即亞麻醉劑量的苯巴比妥、苯妥因或磷苯妥因，均需靜脈負(fù)荷，然后給予維持量；靜脈用丙戍酸被認(rèn)為是個(gè)適合的治療，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限。勞拉西泮和利多卡因?qū)俣绦ь愃幬?，不適合于該期應(yīng)用。RSE需要全麻，且預(yù)后極差。包括各種巴比妥類和非巴比妥類麻醉藥物，要求所給劑量應(yīng)足以誘導(dǎo)深昏迷，麻醉的深度應(yīng)達(dá)能夠抑制所有的臨床發(fā)作和EEG癎性放電。巴比妥類是一類很好的抗癲癎藥物，但藥代動(dòng)力學(xué)性能較差，如硫噴妥鈉，有代謝飽和、易于蓄積和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)；非巴比妥類如異丙酚具備更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在重癥治療病房（intensive therapy unit,ITU）也可靜脈滴注苯二氮艸卓 類，咪噠唑侖由于半衰期短、分布容積大和令人鼓舞臨床應(yīng)用報(bào)道，可能成為首選的苯二氮艸卓 類藥物。

英國(guó)SE工作小組[7]對(duì)兒童CSE的治療分為四步，第一步為驚厥發(fā)作的10min內(nèi)，靜脈給予勞拉西泮（0.1mg/kg），如不能建立靜脈通道，則肛門用地西泮（0.5mg/kg），也可鼻腔或口腔用咪噠唑侖。如果10min以后，驚厥仍不能終止或又有另外一次驚厥發(fā)作則進(jìn)入第二步，需要靜脈用第二劑勞拉西泮（劑量同上），若在第一劑直腸用地西泮后仍無(wú)法建立靜脈通道，則予副醛灌腸，對(duì)于大多數(shù)兒童來(lái)說(shuō)，第二步的治療應(yīng)在10min內(nèi)起效，否則進(jìn)入第三步，此時(shí)需要應(yīng)用相對(duì)快速起效的長(zhǎng)效抗癲癎藥物如靜脈用苯妥因和苯巴比妥，Treiman等的研究表明兩藥同樣有效[12]，工作小組認(rèn)為苯妥因更少引起呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，從而優(yōu)先選用；也可以選擇靜脈用磷苯妥因、氯硝西泮或咪噠唑侖，但對(duì)于原已用苯妥因維持量治療的兒童則建議靜脈用苯巴比妥。如果開(kāi)始第三步治療后20min仍持續(xù)驚厥則應(yīng)采用硫噴妥鈉快速誘導(dǎo)麻醉，尚有許多持續(xù)靜脈滴注（如咪噠唑侖）和吸入（如異氟烷，isoflurane）麻醉劑應(yīng)用的報(bào)道，但仍缺乏足夠的評(píng)價(jià)。

Bleck認(rèn)為Treiman等對(duì)全身性CSE四種治療方案的比較[12]奠定了勞拉西泮作為全身性CSE治療首選藥物的地位，基于Mayer等的研究，只要在病程的早期足量應(yīng)用，苯妥因仍然可以作為第二線藥物應(yīng)用[14]。近幾年來(lái)，我們應(yīng)用咪噠唑侖或異丙酚作為第三線藥物，從安全出發(fā)，回顧性的經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致我們首先選用咪噠唑侖?；趯?duì)SE發(fā)病機(jī)制隨時(shí)間的推移會(huì)發(fā)生變化的認(rèn)識(shí)，當(dāng)GABAA能激動(dòng)劑（咪噠唑侖、異丙酚或大劑量巴比妥類）對(duì)RSE治療無(wú)效時(shí)，可試用NMDA拮抗劑（如氯胺酮）治療[3]。

有必要強(qiáng)調(diào)的是EEG監(jiān)測(cè)對(duì)于SE治療的必要性，DeLorenzo等研究發(fā)現(xiàn)，驚厥停止后仍有48%的CSE患者存在癲癎持續(xù)狀態(tài)后癎性放電(After SE ictal discharges,ASIDS)，其中14%為NCSE[15]，遠(yuǎn)比原認(rèn)為的常見(jiàn)得多，NCSE組死亡率為51%明顯高于非ASIDS組的13%，而且沒(méi)有EEG監(jiān)測(cè)則很容易忽視，從而影響CSE的恢復(fù)。因此持續(xù)腦電監(jiān)護(hù)應(yīng)在藥物治療的同時(shí)盡早進(jìn)行，尤其是對(duì)于RSE患者，Bleck甚至提出治療RSE沒(méi)有EEG監(jiān)測(cè)，正如同治療復(fù)雜性心律失常沒(méi)有ECG監(jiān)護(hù)一樣[3]。盡管在原無(wú)CSE條件下出現(xiàn)的NCSE的治療有爭(zhēng)議，多數(shù)神經(jīng)病學(xué)家認(rèn)為CSE后出現(xiàn)的NCSE應(yīng)當(dāng)治療，甚至提倡應(yīng)象治療CSE一樣積極治療NCSE[5]。

綜上所述，對(duì)于CSE應(yīng)盡早治療，以減少其對(duì)腦組織的損傷，并發(fā)展為RSE；在藥物治療的同時(shí)還應(yīng)盡快進(jìn)行腦電監(jiān)護(hù)，對(duì)CSE后NCSE需同樣積極治療，以改善SE治療的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

   01 Shorvon www.genefish.cn management of status www.genefish.cn Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 70(suppl 2):22~27

   02 Koul RL, Aithala GR, Chacko A, et www.genefish.cn midazolam infusion as treatment of status www.genefish.cn Dis Child, 1997,76(5):445-448

   03 Bleck www.genefish.cn status epilepticus in www.genefish.cn Neurol,2002,59(2):188~189.

   04 Lowenstein DH,Alldredge www.genefish.cn epilepticus. N Engl J Med,1998,338(14):970~976.

   05 Provencio JJ,Bleck TP,Connors AF,www.genefish.cn care www.genefish.cn Resir Crit Care Med,2001,164(3):341~345.

   06 Scott RC, Surtees RAH, Neville www.genefish.cn epilepticus:pathophysiology,epidemiology,and www.genefish.cn Dis Child, 1998,79(7):73~77.

   07 Appleton R, Choonara I, martland T, et www.genefish.cn treatment of convulsive status epilepticus in www.genefish.cn Dis Child, 2000,83(11):415-419.

   08 Lowenstein DH, Bleck TP, Macdonald www.genefish.cn’s time to revise the definition of status www.genefish.cn,1999,40(1):120~122.

   09  DeLorenzo DH,Gamett LK,Towne AR,et www.genefish.cn of status epilepticus with prolonged seizure episodes lasting for 10 to 29 www.genefish.cn,1999,40(2):164~169.

   10 Alldredge BK,Gelb AM,Isaacs SM,et www.genefish.cn comparison of lorazepam,diazepam,and placebo for the treatment of out-of-hospital status www.genefish.cn Engl J Med,2001,345(9):631~637.

   11 Pellock www.genefish.cn of acute seizure www.genefish.cn,1998,39(suppl 1):28~35.

   12 Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, et www.genefish.cn comparison of four treatments for generalized convulsive status www.genefish.cn Engl J Med.1998,339(7):792~798.

   13 Tasker www.genefish.cn treatment of acute seizures and status www.genefish.cn Dis Child ,1998,79(7):78-83.

   14 Mayer SA, Claasen J, Lokin J, et www.genefish.cn status epilepticus:frequency,risk factors,and impact on www.genefish.cn Neurol.2002,59(2)205~210.

   15 DeLorenzo RJ,Waterhouse EJ,Towne AR,et www.genefish.cn nonconvulsive status epilepticus after the control of convulsive status www.genefish.cn,1998,39(8):833~840.   /AskMedical/undefined