川崎病診治及隨訪的若干問題研究進展

    [摘要] 川崎病(KD) 目前尚無特異的實驗室診斷指標,未經(jīng)治療的KD 患兒20 %～40 %發(fā)生冠狀動脈病變(CAL) ,病變約50 %在5 年內(nèi)恢復正常,巨大動脈瘤(GCAA) 難以恢復,部分可能發(fā)展成為冠狀動脈(CA) 狹窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危險。因此美國、英國及加拿大等國均制定相應的診斷、治療及長期隨診方案。

     川崎病(Kawasaki disease ,KD) 已成為發(fā)達國家兒童后天獲得性心臟病的主要原因之一,部分可發(fā)展成為冠狀動脈(CA) 狹窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危險,尤其男性患兒死亡率高。但臨床診斷、治療及長期隨訪方面均存在許多問題。現(xiàn)將近年KD 診治隨訪進展綜述如下。

KD 的診斷

    迄今為止,KD 尚無相對特異性的實驗室診斷指標,而一些主要臨床表現(xiàn)常在發(fā)熱后許多天才相繼出現(xiàn)。國際上廣泛采用日本KD 委員會1984 年修訂KD 診斷標準。美國心臟病協(xié)會(AHA) 在1994 年制定,在2001 年和2004 年反復修改KD 診斷標準,更強調(diào)發(fā)熱5 d 以上為必備條件。診斷KD 須排除其他易引起誤診發(fā)熱出疹性疾病,如敗血癥、鏈球菌或葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征、猩紅熱及由腸道病毒、腺病毒、麻疹病毒、微小病毒、EB 病毒、巨細胞病毒、支原體、立克次體和螺旋體等引起感染、過敏性、風濕性疾病等,對于靜脈注射免疫球蛋白( IVIG) 治療耐藥KD 病例,還需要與結節(jié)性多動脈炎、全身性幼年特發(fā)性關節(jié)炎及惡性淋巴瘤等鑒別。

    1. 典型KD 　根據(jù)AHA 制定的診斷標準,發(fā)熱持續(xù)5 d以上伴其他5 項主要臨床表現(xiàn)中的至少4 項者,可診斷為KD。

    2. 不典型KD 　持續(xù)發(fā)熱伴主要臨床表現(xiàn)不足4 項,但二維超聲心動圖或CA 造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變(CAL) ,亦可診斷KD ,稱不典型KD[6 ] ,不典型KD 仍可形成冠狀動脈瘤(CAA) 。

    3. 不完全KD 　持續(xù)發(fā)熱持續(xù)5 d 以上,其他臨床表現(xiàn)不足4 項,無CAL 依據(jù),可排除其他需與KD 鑒別疾病,且臨床始終懷疑KD ,這種狀況稱為不完全KD。不完全KD 多見于小嬰兒。

值得注意的是:

    1. 過敏是KD 普遍存在重要征象,臨床所見KD 并無菌性腦膜炎可能與此有關,但其不作為診斷條件。

    2. 卡介苗接種部位出現(xiàn)紅斑和硬結,是KD 特有臨床征象,有助于早期診斷,但亦不在診斷標準之列。其機制是KD 患兒T細胞對分枝桿菌和人類熱休克蛋白抗原決定簇交叉反應。疾病發(fā)生發(fā)展是一個連續(xù)過程, KD 診斷標準是依據(jù)其演變規(guī)律提出的。典型和不典型KD 統(tǒng)稱完全KD ,而“不完全”病例,隨時間推移,可漸變成“完全”病例。因此對于任何兒童發(fā)熱、出疹性疾病必須警惕KD ,尤其是持續(xù)發(fā)熱超過4、5 d者。

    二、KD 的治療及長期隨訪臨床指南

    KD病因未明,目前尚無針對病因的特殊治療。治療目的是減輕血管炎癥和減少CAL 發(fā)生,探討阿司匹林(ASA) 和IVIG治療KD 的最佳劑量及難治性KD 的治療案。Meta 分析顯示,起病10 d 內(nèi)應用IVIG 2 g/ kg 單次輸入,并聯(lián)合應用ASA 治療,可降低CAA 發(fā)生。CAL 發(fā)生率依賴于IVIG劑量,而與ASA 劑量無關。IVIG 2 g/ kg 預防CAA 的效果優(yōu)于IVIG1 g/ kg。

    加拿大制定KD 急性期治療方案: 1. 病程10 d 內(nèi)用IVIG2 g/ kg ,12 h 單次注射;www.genefish.cn 80～100 mg/ (kg?d) ,分4 次口服,熱退后改為3～5 mg/ (kg?d) 。若無CAL ,ASA 總療程6～8 周,否則應繼續(xù)小劑量ASA 治療。3. 患者就診時已退熱,不使用IVIG,而予小劑量ASA;www.genefish.cn治療后發(fā)熱持續(xù)存在或反復發(fā)熱者,可重復應用IVIG或靜脈注射糖皮質(zhì)激素;5.并心肌炎、心功能不全、室性心律失常者予糖皮質(zhì)激素靜脈注射或重復應用IVIG治療。

    英國制定KD 診療及長期隨訪指南,建議對完全和不完全KD ,尤其是發(fā)病年齡< 1 歲不完全KD ,在發(fā)熱5 d 內(nèi)開始治療,發(fā)熱> 10 d 也應采取積治療措施,方案為:www.genefish.cn應用同前,但心力衰竭嬰兒可分2～4 d 注射;www.genefish.cn 30～50 mg/(kg?d) ,口服;3. 進行UCG和ECG檢查;4. 退熱后繼續(xù)應用ASA 2～5 mg/ (kg?d) ,至少6 周。謹慎治療> 1 歲不完全KD。經(jīng)治療48 h 不退熱或2 周內(nèi)反復發(fā)熱者,應用相同劑量IVIG進行第2 次治療?；蚣诐娔猃?00 mg/ (m2?d) ,連續(xù)3 d 沖擊或潑尼松2 mg/(kg?d) ,1 次/ d。熱退2、6 周復查UCG,若無CAA ,ASA 療程6 周,至少每2 年隨訪1 次。若CAA < 8 mm、無CA 狹窄,繼續(xù)ASA 治療,每6 個月復查1 次UCG、ECG,CAA 消失后停用ASA。多發(fā)性CAA 應考慮作運動負荷試驗,對動脈粥樣硬化者進行特別風險咨詢。若CAA > 8 mm和(或)狹窄,終身服用ASA 2～5 mg/ kg ,并應用華法林。行CA 造影和運動負荷試驗,每6 個月復查1 次UCG、ECG,進行動脈粥樣硬化特別風險咨詢,且由兒科心血管病專家決定是否進行其他隨訪,如正電子放射X 線斷層攝影掃描、鈣通道阻滯劑治療和冠狀血管成形術等。所有KD 患兒終身隨訪,以觀察血壓,提供有關心臟危險因素一般指導?；贏HA 隨訪方案,加拿大制定KD 患者長期隨訪指南。

    兩者有許多共同之處,均根據(jù)病情危險程度和心肌缺血的相關危險性進行分層長期隨訪: 1. 無CAL 和一過性CAD:小劑量ASA 治療6～8 周,無活動限制,UCG隨訪1 年。一過性CAD 可自行決定是否進一步隨訪。2. 小、中等大小的孤立CAA( > 4 mm和≤8 mm) :繼續(xù)小劑量ASA 治療至CAA消失,病程6～8 周; < 10 歲兒童無活動限制, > 10 歲兒童根據(jù)每年運動負荷試驗結果(尤其是核素心肌灌注掃描和負荷UCG) 確定體力活動,隨訪UCG和ECG 1 次/ 年。如負荷試驗提示心臟缺血或CA 狹窄,須行CA 血管造影術。3. 若1 個或多個巨大動脈瘤( GCAA) 或多個小、中等大小的CAA 而無狹窄:長期小劑量ASA 和華法林治療,病程6～8 周; < 10 歲兒童無活動限制, > 10 歲兒童根據(jù)每年運動負荷試驗結果,尤其是核素心肌灌注掃描和負荷UCG確定體力活動; < 10 歲兒童行藥物負荷試驗以確定體力活動;隨訪UCG和ECG 1 次/ 年;可自行決定是否每6 個月復查ECG 1 次;如果負荷試驗提示心臟缺血或CA 狹窄,在急性期后3～12 個月行CA 血管造影術,以此為基礎,以后酌情行選擇性CA 造影術。www.genefish.cn狹窄或閉塞:長期小劑量ASA 和華法林治療,應用鈣離子通道阻滯劑減少心肌耗氧量,避免接觸運動、靜力鍛煉和舉重運動,是否限制非接觸性娛樂活動,則由運動負荷試驗和核素心肌灌注掃描或負荷UCG結果決定;隨訪UCG和ECG每6個月1 次,動態(tài)ECG和負荷試驗每年1 次;根據(jù)CA 血管造影術結果決定是否進行導管介入或外科手術治療,若負荷試驗或臨床癥狀提示心臟缺血需復查CA 血管造影術。有研究顯示甲潑尼龍治療IVIG耐藥KD 有效,主張在ASA 抗凝同時應用糖皮質(zhì)激素和IVIG治療,建議對KD 并GCAA患兒予重點監(jiān)測,使用ASA 加華法林治療,而且血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體封閉治療GCAA 病例有效。KD并水痘或流感時,停用ASA 以避免Reye′s 綜合征發(fā)生。某些日本和美國學者提出建立評分系統(tǒng),僅對存在CAL高危因素的KD 患兒應IVIG治療,但該評分系統(tǒng)敏感性和特異性差,不能早期預測CAL 發(fā)生。此外,約10 % KD 對IVIG治療無效。

KD 的預防接種問題

    KD 患兒的預防接種存在兩個重要問題,其一, IVIG阻滯活的病毒疫苗復制及后天獲得性免疫建立,因此預防接種至少延遲到應用IVIG后3 個月;其二,KD 恢復期兒童在接種活的或其他疫苗后的安全性問題。一些自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性血管炎,在應用活的或死的疫苗后病情可能會突然惡化,因此KD 后全部預防接種推遲至少3 個月。AHA 建議非腸道的活病毒疫苗預防接種(麻疹、腮腺炎和風疹) 應在IVIG后延遲至少5 個月,因為被動免疫抗體可能干擾免疫制劑免疫功能。但麻疹爆發(fā)期間,對于以前沒有進行被動免疫的兒童,應早期謹慎應用麻疹疫苗,并且以后應復種疫苗。兒童時期不應中斷其他預防接種,為減少長期應用ASA 患兒Reye′s 綜合征發(fā)生,建議接種流感疫苗。