川崎病診治及隨訪的若干問(wèn)題研究進(jìn)展

    [摘要] 川崎病(KD) 目前尚無(wú)特異的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),未經(jīng)治療的KD 患兒20 %～40 %發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變(CAL) ,病變約50 %在5 年內(nèi)恢復(fù)正常,巨大動(dòng)脈瘤(GCAA) 難以恢復(fù),部分可能發(fā)展成為冠狀動(dòng)脈(CA) 狹窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危險(xiǎn)。因此美國(guó)、英國(guó)及加拿大等國(guó)均制定相應(yīng)的診斷、治療及長(zhǎng)期隨診方案。

     川崎病(Kawasaki disease ,KD) 已成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童后天獲得性心臟病的主要原因之一,部分可發(fā)展成為冠狀動(dòng)脈(CA) 狹窄,有引起CA 栓塞、心肌梗死和死亡的危險(xiǎn),尤其男性患兒死亡率高。但臨床診斷、治療及長(zhǎng)期隨訪方面均存在許多問(wèn)題?，F(xiàn)將近年KD 診治隨訪進(jìn)展綜述如下。

KD 的診斷

    迄今為止,KD 尚無(wú)相對(duì)特異性的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),而一些主要臨床表現(xiàn)常在發(fā)熱后許多天才相繼出現(xiàn)。國(guó)際上廣泛采用日本KD 委員會(huì)1984 年修訂KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA) 在1994 年制定,在2001 年和2004 年反復(fù)修改KD 診斷標(biāo)準(zhǔn),更強(qiáng)調(diào)發(fā)熱5 d 以上為必備條件。診斷KD 須排除其他易引起誤診發(fā)熱出疹性疾病,如敗血癥、鏈球菌或葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征、猩紅熱及由腸道病毒、腺病毒、麻疹病毒、微小病毒、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體、立克次體和螺旋體等引起感染、過(guò)敏性、風(fēng)濕性疾病等,對(duì)于靜脈注射免疫球蛋白( IVIG) 治療耐藥KD 病例,還需要與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及惡性淋巴瘤等鑒別。

    1. 典型KD 　根據(jù)AHA 制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)熱持續(xù)5 d以上伴其他5 項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)中的至少4 項(xiàng)者,可診斷為KD。

    2. 不典型KD 　持續(xù)發(fā)熱伴主要臨床表現(xiàn)不足4 項(xiàng),但二維超聲心動(dòng)圖或CA 造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變(CAL) ,亦可診斷KD ,稱(chēng)不典型KD[6 ] ,不典型KD 仍可形成冠狀動(dòng)脈瘤(CAA) 。

    3. 不完全KD 　持續(xù)發(fā)熱持續(xù)5 d 以上,其他臨床表現(xiàn)不足4 項(xiàng),無(wú)CAL 依據(jù),可排除其他需與KD 鑒別疾病,且臨床始終懷疑KD ,這種狀況稱(chēng)為不完全KD。不完全KD 多見(jiàn)于小嬰兒。

值得注意的是:

    1. 過(guò)敏是KD 普遍存在重要征象,臨床所見(jiàn)KD 并無(wú)菌性腦膜炎可能與此有關(guān),但其不作為診斷條件。

    2. 卡介苗接種部位出現(xiàn)紅斑和硬結(jié),是KD 特有臨床征象,有助于早期診斷,但亦不在診斷標(biāo)準(zhǔn)之列。其機(jī)制是KD 患兒T細(xì)胞對(duì)分枝桿菌和人類(lèi)熱休克蛋白抗原決定簇交叉反應(yīng)。疾病發(fā)生發(fā)展是一個(gè)連續(xù)過(guò)程, KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)其演變規(guī)律提出的。典型和不典型KD 統(tǒng)稱(chēng)完全KD ,而“不完全”病例,隨時(shí)間推移,可漸變成“完全”病例。因此對(duì)于任何兒童發(fā)熱、出疹性疾病必須警惕KD ,尤其是持續(xù)發(fā)熱超過(guò)4、5 d者。

    二、KD 的治療及長(zhǎng)期隨訪臨床指南

    KD病因未明,目前尚無(wú)針對(duì)病因的特殊治療。治療目的是減輕血管炎癥和減少CAL 發(fā)生,探討阿司匹林(ASA) 和IVIG治療KD 的最佳劑量及難治性KD 的治療案。Meta 分析顯示,起病10 d 內(nèi)應(yīng)用IVIG 2 g/ kg 單次輸入,并聯(lián)合應(yīng)用ASA 治療,可降低CAA 發(fā)生。CAL 發(fā)生率依賴(lài)于IVIG劑量,而與ASA 劑量無(wú)關(guān)。IVIG 2 g/ kg 預(yù)防CAA 的效果優(yōu)于IVIG1 g/ kg。

    加拿大制定KD 急性期治療方案: 1. 病程10 d 內(nèi)用IVIG2 g/ kg ,12 h 單次注射;www.genefish.cn 80～100 mg/ (kg?d) ,分4 次口服,熱退后改為3～5 mg/ (kg?d) 。若無(wú)CAL ,ASA 總療程6～8 周,否則應(yīng)繼續(xù)小劑量ASA 治療。3. 患者就診時(shí)已退熱,不使用IVIG,而予小劑量ASA;www.genefish.cn治療后發(fā)熱持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)熱者,可重復(fù)應(yīng)用IVIG或靜脈注射糖皮質(zhì)激素;5.并心肌炎、心功能不全、室性心律失常者予糖皮質(zhì)激素靜脈注射或重復(fù)應(yīng)用IVIG治療。

    英國(guó)制定KD 診療及長(zhǎng)期隨訪指南,建議對(duì)完全和不完全KD ,尤其是發(fā)病年齡< 1 歲不完全KD ,在發(fā)熱5 d 內(nèi)開(kāi)始治療,發(fā)熱> 10 d 也應(yīng)采取積治療措施,方案為:www.genefish.cn應(yīng)用同前,但心力衰竭嬰兒可分2～4 d 注射;www.genefish.cn 30～50 mg/(kg?d) ,口服;3. 進(jìn)行UCG和ECG檢查;4. 退熱后繼續(xù)應(yīng)用ASA 2～5 mg/ (kg?d) ,至少6 周。謹(jǐn)慎治療> 1 歲不完全KD。經(jīng)治療48 h 不退熱或2 周內(nèi)反復(fù)發(fā)熱者,應(yīng)用相同劑量IVIG進(jìn)行第2 次治療?；蚣诐娔猃?00 mg/ (m2?d) ,連續(xù)3 d 沖擊或潑尼松2 mg/(kg?d) ,1 次/ d。熱退2、6 周復(fù)查UCG,若無(wú)CAA ,ASA 療程6 周,至少每2 年隨訪1 次。若CAA < 8 mm、無(wú)CA 狹窄,繼續(xù)ASA 治療,每6 個(gè)月復(fù)查1 次UCG、ECG,CAA 消失后停用ASA。多發(fā)性CAA 應(yīng)考慮作運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn),對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化者進(jìn)行特別風(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún)。若CAA > 8 mm和(或)狹窄,終身服用ASA 2～5 mg/ kg ,并應(yīng)用華法林。行CA 造影和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn),每6 個(gè)月復(fù)查1 次UCG、ECG,進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化特別風(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún),且由兒科心血管病專(zhuān)家決定是否進(jìn)行其他隨訪,如正電子放射X 線斷層攝影掃描、鈣通道阻滯劑治療和冠狀血管成形術(shù)等。所有KD 患兒終身隨訪,以觀察血壓,提供有關(guān)心臟危險(xiǎn)因素一般指導(dǎo)。基于AHA 隨訪方案,加拿大制定KD 患者長(zhǎng)期隨訪指南。

    兩者有許多共同之處,均根據(jù)病情危險(xiǎn)程度和心肌缺血的相關(guān)危險(xiǎn)性進(jìn)行分層長(zhǎng)期隨訪: 1. 無(wú)CAL 和一過(guò)性CAD:小劑量ASA 治療6～8 周,無(wú)活動(dòng)限制,UCG隨訪1 年。一過(guò)性CAD 可自行決定是否進(jìn)一步隨訪。2. 小、中等大小的孤立CAA( > 4 mm和≤8 mm) :繼續(xù)小劑量ASA 治療至CAA消失,病程6～8 周; < 10 歲兒童無(wú)活動(dòng)限制, > 10 歲兒童根據(jù)每年運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果(尤其是核素心肌灌注掃描和負(fù)荷UCG) 確定體力活動(dòng),隨訪UCG和ECG 1 次/ 年。如負(fù)荷試驗(yàn)提示心臟缺血或CA 狹窄,須行CA 血管造影術(shù)。3. 若1 個(gè)或多個(gè)巨大動(dòng)脈瘤( GCAA) 或多個(gè)小、中等大小的CAA 而無(wú)狹窄:長(zhǎng)期小劑量ASA 和華法林治療,病程6～8 周; < 10 歲兒童無(wú)活動(dòng)限制, > 10 歲兒童根據(jù)每年運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果,尤其是核素心肌灌注掃描和負(fù)荷UCG確定體力活動(dòng); < 10 歲兒童行藥物負(fù)荷試驗(yàn)以確定體力活動(dòng);隨訪UCG和ECG 1 次/ 年;可自行決定是否每6 個(gè)月復(fù)查ECG 1 次;如果負(fù)荷試驗(yàn)提示心臟缺血或CA 狹窄,在急性期后3～12 個(gè)月行CA 血管造影術(shù),以此為基礎(chǔ),以后酌情行選擇性CA 造影術(shù)。www.genefish.cn狹窄或閉塞:長(zhǎng)期小劑量ASA 和華法林治療,應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑減少心肌耗氧量,避免接觸運(yùn)動(dòng)、靜力鍛煉和舉重運(yùn)動(dòng),是否限制非接觸性?shī)蕵?lè)活動(dòng),則由運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)和核素心肌灌注掃描或負(fù)荷UCG結(jié)果決定;隨訪UCG和ECG每6個(gè)月1 次,動(dòng)態(tài)ECG和負(fù)荷試驗(yàn)每年1 次;根據(jù)CA 血管造影術(shù)結(jié)果決定是否進(jìn)行導(dǎo)管介入或外科手術(shù)治療,若負(fù)荷試驗(yàn)或臨床癥狀提示心臟缺血需復(fù)查CA 血管造影術(shù)。有研究顯示甲潑尼龍治療IVIG耐藥KD 有效,主張?jiān)贏SA 抗凝同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和IVIG治療,建議對(duì)KD 并GCAA患兒予重點(diǎn)監(jiān)測(cè),使用ASA 加華法林治療,而且血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體封閉治療GCAA 病例有效。KD并水痘或流感時(shí),停用ASA 以避免Reye′s 綜合征發(fā)生。某些日本和美國(guó)學(xué)者提出建立評(píng)分系統(tǒng),僅對(duì)存在CAL高危因素的KD 患兒應(yīng)IVIG治療,但該評(píng)分系統(tǒng)敏感性和特異性差,不能早期預(yù)測(cè)CAL 發(fā)生。此外,約10 % KD 對(duì)IVIG治療無(wú)效。

KD 的預(yù)防接種問(wèn)題

    KD 患兒的預(yù)防接種存在兩個(gè)重要問(wèn)題,其一, IVIG阻滯活的病毒疫苗復(fù)制及后天獲得性免疫建立,因此預(yù)防接種至少延遲到應(yīng)用IVIG后3 個(gè)月;其二,KD 恢復(fù)期兒童在接種活的或其他疫苗后的安全性問(wèn)題。一些自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性血管炎,在應(yīng)用活的或死的疫苗后病情可能會(huì)突然惡化,因此KD 后全部預(yù)防接種推遲至少3 個(gè)月。AHA 建議非腸道的活病毒疫苗預(yù)防接種(麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹) 應(yīng)在IVIG后延遲至少5 個(gè)月,因?yàn)楸粍?dòng)免疫抗體可能干擾免疫制劑免疫功能。但麻疹爆發(fā)期間,對(duì)于以前沒(méi)有進(jìn)行被動(dòng)免疫的兒童,應(yīng)早期謹(jǐn)慎應(yīng)用麻疹疫苗,并且以后應(yīng)復(fù)種疫苗。兒童時(shí)期不應(yīng)中斷其他預(yù)防接種,為減少長(zhǎng)期應(yīng)用ASA 患兒Reye′s 綜合征發(fā)生,建議接種流感疫苗。