既熟悉又陌生的綜合癥__馬凡綜合癥

馬凡綜合征（改編自嘉寶仁和 遺傳與生殖先驅(qū)論壇）

1. 疾病介紹

        馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS, OMIM 154700）又稱蜘蛛指（趾）綜合征（arachnodactyly）,是一種遺傳性全身性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳，主要累及骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛等系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)多變。MFS的主要危害是心血管病變，特別是合并主動脈瘤，人群發(fā)生率1/5000~1/10000，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

臨床表現(xiàn)

（1）骨骼系統(tǒng)改變：患者身材過高、體瘦、肢長。長頭畸形、面窄、高腭弓，耳大且低位。牙齒不整齊。雙臂平伸指距大于身長，雙手下垂過膝，下半身比上半身長。手指細長呈蜘蛛指（趾）樣，足呈扁平足或弓形足，肌肉發(fā)育差，肌張力低。手、足的小關(guān)節(jié)松弛、過伸，但脫位罕見。常有脊柱后突側(cè)彎，于青春期生長迅速時明顯加重。有時見漏斗胸、雞胸、脊柱后、側(cè)突、脊椎裂等。

（2）眼部改變：典型損害為晶狀體脫位，脫位是由于含原纖維蛋白的懸韌帶薄弱所致，見于3/4的患者，常為雙側(cè)。晶狀體脫位可在很早發(fā)生，甚至發(fā)生在宮內(nèi)。由于眼球前后徑增長，常有高度近視、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜剝離、虹膜震顫等。

（3）心血管系統(tǒng)改變：主動脈壁薄弱，導(dǎo)致主動脈根部及升動脈擴張，主動脈瓣關(guān)閉不全，有損傷時可發(fā)生夾層動脈瘤，是造成死亡的主要原因。主動脈受限擴張的部位在X線的心影內(nèi)，故胸片不能發(fā)現(xiàn)，而超聲心動圖可檢出。當病變累及主動脈竇可致主動脈閉鎖不全。此外二尖瓣脫垂、二尖瓣關(guān)閉不全亦屬本病重要表現(xiàn)，60%患者聽診可聽到二尖瓣、主動脈縮窄等。也可合并各種心率失常如傳導(dǎo)阻滯、房顫、房撲等。

（4）其他改變：10%的病例可出現(xiàn)自發(fā)性氣胸或肺氣腫。常有腹股溝疝氣，修補后易復(fù)發(fā)。常有皮脹紋（striae distensae）,脊椎蜘蛛膜囊腫或窒息。行中樞神經(jīng)系統(tǒng)CT或MBI檢查可發(fā)現(xiàn)典型MFS患者硬脊膜擴張，可出現(xiàn)頭痛癥狀，嚴重的腰背痛或神經(jīng)功能障礙。

        MFS的臨床診斷要綜合考慮主要和次要臟器系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。其中主要臟器受累包括：有家族史，眼、心血管及骨骼表現(xiàn)，具有高度的診斷意義。MFS需與下列疾病作鑒別診斷：

①同型胱氨酸尿癥；

②Ehlers-Danlos綜合征；

③先天性攣縮性蜘蛛指（趾）綜合征（congenital contractural arachnodactyly）；

④蜘蛛指（趾）樣綜合征（Marfanoid syndrome）。黏膜神經(jīng)瘤（mucosal neuromas）、嗜鉻細胞瘤和甲狀腺髓質(zhì)癌等病患者可出現(xiàn)類似蜘蛛指（趾）綜合征的體征。

2. 疾病相關(guān)基因介紹

         MFS，常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，由15號染色體長臂上的FBN1基因突變所致。FBN1基因定位于15q21.1，長約230kb，含66個外顯子，編碼2871個氨基酸，編碼產(chǎn)物為原纖維蛋白1（fibrillin 1,FBN1）。原纖維蛋白1廣泛分布于細胞外基質(zhì)中，是彈力纖維組織中與彈性蛋白相關(guān)的微纖維的重要成分，也是眼球晶狀體懸韌帶的主要成分，且存在于人的骨骼中，和骨細胞有關(guān)，所以原纖維蛋白的合成缺陷可以解釋MFS的典型臨床癥狀改變。

          FBN1基因的突變包括錯義、無義、插入、缺失等，分布于整個基因，在轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物剪接過程中也可出現(xiàn)外顯子丟失等現(xiàn)象。據(jù)HGMD數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示：截止至2016年1月，已發(fā)現(xiàn)1961種突變，以錯義突變居多。由于FBN1基因比較大，外顯子數(shù)目較多，其突變可以發(fā)生在整個基因的任意區(qū)域，沒有集中的突變熱點，導(dǎo)致篩查突變的難度增加。基因突變檢出率較低也是目前研究此疾病的最大難題。