英國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療指南

        英國血液病學(xué)會(huì)邀請(qǐng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤評(píng)估及治療方面的部分英國專家對(duì)2015年1月之前的相關(guān)英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，經(jīng)全面分析后以英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的名義撰寫并發(fā)布了彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療指南

來源：腫瘤資訊

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的類型，約占NHL的30-40%。雖然大部分患者可經(jīng)6-8個(gè)周期R-CHOP方案（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松龍）治愈，但約10-15%的病例為原發(fā)性難治性病變，且會(huì)有20-30%的復(fù)發(fā)。對(duì)R-CHOP方案無應(yīng)答者預(yù)后較差，但少數(shù)可以通過大劑量化療（HDT）及造血干細(xì)胞移植而治愈。

針對(duì)上述情況，英國血液病學(xué)會(huì)（BSH）邀請(qǐng)DLBCL評(píng)估及治療方面的部分英國專家對(duì)2015年1月之前的相關(guān)英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，經(jīng)全面分析后以英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（BCSH）的名義撰寫并發(fā)布了DLBCL治療指南，文章于2016年5月16日提前在線發(fā)表于British Journal of Haematology。腫瘤資訊為大家編譯介紹如下。相關(guān)建議后的括號(hào)內(nèi)注明了證據(jù)等級(jí)。

聲明：本指南僅針對(duì)原發(fā)于淋巴結(jié)的DLBCL，發(fā)生于結(jié)外部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、原發(fā)于縱膈的大B細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL腿型等，均不在本指南范圍內(nèi)。具體治療過程中，需綜合患者個(gè)體情況作出決策。

關(guān)于分期及確診方面的建議

？盡可能通過外科切除標(biāo)本或活檢標(biāo)本確診；如果無法切除或活檢，則至少應(yīng)進(jìn)行粗針穿刺活檢（1A）。

？所有患者均應(yīng)進(jìn)行包括乳酸脫氫酶（LDH）、HIV、HBV、HCV在內(nèi)的血液檢測(cè)（1A）。

？所有患者均應(yīng)通過頸部、胸部、腹部及盆腔CT檢查進(jìn)行分期，部分患者還需進(jìn)行腦部、眼眶及鼻竇等處的影像學(xué)檢查（1A）。如條件允許，建議對(duì)所有患者均應(yīng)進(jìn)行PET/CT分期（1B）。

？所有可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病變的患者均應(yīng)進(jìn)行腦脊液（CSF）細(xì)胞學(xué)檢查和流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，并同時(shí)進(jìn)行氨甲喋呤鞘內(nèi)注射（1A）。

？評(píng)估DLBCL骨髓受累時(shí)，骨髓活檢分期仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)方案（1A）。越來越多的證據(jù)表明這種情況下PET雖然可能漏診低級(jí)別或不一致性病變，但或許更有價(jià)值（2B）。

？所有病例均需進(jìn)行血液腫瘤多學(xué)科會(huì)診，且相應(yīng)診斷應(yīng)有血液病理學(xué)專家會(huì)診意見（1A）。

預(yù)后因素方面的建議

？所有患者均應(yīng)計(jì)算國際預(yù)后指數(shù)（IPI）（1B）。

？如果條件允許，所有DLBCL病例均應(yīng)通過FISH檢測(cè)有無MYC重排，如有該基因重排則應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)BCL2和BCL6重排（1B）。

備注：

1.預(yù)測(cè)不良預(yù)后的臨床指標(biāo)有Ann Arbor分期為進(jìn)展期、IPI高、形成腫塊并且直徑＞7.5cm。目前關(guān)于IPI有2007年的修正IPI、2014年的改良NCCN-IPI，最近的報(bào)道表明后者可以更好的區(qū)分高危組及低危組。

2.基因表達(dá)譜可將DLBCL分為發(fā)生自生發(fā)中心（GCB）的及發(fā)生自活化B細(xì)胞（ABC）的兩種。ABC型對(duì)CHOP方案療效較好，R-CHOP方案對(duì)此兩種均有效，但GCB型效果更好。曾有作者希望通過免疫組化來進(jìn)行這一分類，但在R-CHOP方案中的預(yù)后意義并不一致。

www.genefish.cn檢測(cè)具有MYC重排的DLBCL患者進(jìn)行R-CHOP方案治療預(yù)后較差。此外，具有BCL2和/或BCL6重排（即雙重打擊或三重打擊）的患者預(yù)后也差；雙重打擊淋巴瘤更具侵襲性，中位生存時(shí)間＜12個(gè)月；而免疫組化中MYC及BCL2過表達(dá)者預(yù)后也差，R-CHOP方案治療后5年生存率＜30-40%。

4.雙重打擊淋巴瘤一般為前述的GCB型，而MYC及BCL2過表達(dá)者多為ABC型。

對(duì)早期病變的建議

？建議對(duì)發(fā)生于放療并發(fā)癥較少位置（如腹股溝、頸部或腋窩）的非巨塊型（＜7.5cm）IA期DLBCL可進(jìn)行3-4個(gè)周期R-CHOP方案化療、后加30Gy的受累部位放療（ISRT）。也可行6個(gè)周期R-CHOP方案化療，如病變累及最好需避開放療急性并發(fā)癥及遲發(fā)性并發(fā)癥的部位時(shí)，最好選擇該方案（1A）。

？非巨塊型IIA期DLBCL患者應(yīng)行6個(gè)周期R-CHOP方案化療（1A）。

？巨塊型IA/IIA期DLBCL患者應(yīng)行6個(gè)周期R-CHOP方案化療，然后對(duì)腫塊的最初發(fā)生部位進(jìn)行30Gy受累部位放療（1B）。

備注：

利妥昔單抗出現(xiàn)之前，大量研究表明對(duì)于非巨塊型DLBCL患者而言CHOP方案是否加用放療對(duì)預(yù)后影響不大；但利妥昔單抗加入CHOP方案后，大量研究表明放療可降低局部復(fù)發(fā)率；且對(duì)于老年患者及部分年輕患者而言，3-4個(gè)周期R-CHOP方案后加受累部位放療即可，尤其是可較好耐受放療的部位。

對(duì)進(jìn)展期病變的建議

？對(duì)于進(jìn)展期患者建議進(jìn)行6-8個(gè)周期R-CHOP-21方案化療。該方案的變體則包括6個(gè)周期的R-CHOP-21或R-CHOP-14方案、后追加兩次利妥昔單抗（1A）。

？IPI預(yù)后不良的患者尚無明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，常用R-CHOP方案，也可選擇RCHOEP-14（R-CHOP加依托泊苷）或R-CODOX-M/R-IVAC方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、氨甲喋呤/利妥昔單抗、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷）（2C）。

？部分患者建議進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性化療，BCSH此前已經(jīng)就此單獨(dú)發(fā)布過指南（McMillan et al, 2013b）（2B）。

？除臨床實(shí)驗(yàn)外，大劑量化療（HDT）及自體干細(xì)胞移植（ASCT）不建議用于首輪治療（1C）。

？對(duì)于雙重打擊淋巴瘤，尚無可接受的標(biāo)準(zhǔn)治療。治療方案有R-CHOP方案加中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性化療、R-CHOEP-14、DA-EPOCH-R（依托泊苷、潑尼松龍、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、利妥昔單抗）或R-CODOX-M/R-IVAC。這類患者可考慮首輪治療即結(jié)合移植（2C）。

？如條件允許，可建議巨塊型及結(jié)外受累患者在完成免疫治療及化療后對(duì)初始部位進(jìn)行受累部位放療（1B）。

？除臨床實(shí)驗(yàn)外，確定DLBCL是ABC型、還是GCB型，均不會(huì)影響治療決策（1C）。

？治療期間進(jìn)行PET掃描的陽性預(yù)測(cè)價(jià)值不一，但目前尚無充分證據(jù)證明可以僅根據(jù)治療期間的PET-CT掃描結(jié)果而改變治療方案。因此不建議常規(guī)進(jìn)行治療期間的PET掃描（1C）。

？強(qiáng)烈建議治療結(jié)束后進(jìn)行PET掃描（1A）。

？PET陽性病變的陽性預(yù)測(cè)價(jià)值不一；因此進(jìn)行二線治療之前建議活檢。此外如果臨床認(rèn)為病變殘余的可能性不大，可考慮3個(gè)月后進(jìn)行掃描（1B）。不愿活檢或無法活檢的某些病例，也可對(duì)PET陽性病變進(jìn)行受累部位放療（2C）。

備注：

1.進(jìn)展期病變指III或IV期DLBCL，或任意分期但伴B癥狀。

2.巨塊型及結(jié)外受累患者在完成免疫治療及化療后對(duì)初始部位進(jìn)行受累部位放療的劑量可選擇30Gy；化療耐藥患者可根據(jù)情況選擇更高劑量（45-55Gy）。

對(duì)適合移植的復(fù)發(fā)性/難治性病例的建議

？強(qiáng)烈建議重復(fù)活檢以證實(shí)復(fù)發(fā)（1A）。

？適合移植的患者應(yīng)進(jìn)行非交叉耐藥方案的強(qiáng)化化療，達(dá)CR者進(jìn)行ASCT鞏固效果。

？達(dá)PR者可進(jìn)行二線挽救性化療，如果能達(dá)CR則進(jìn)行ASCT，也可考慮對(duì)達(dá)PR者進(jìn)行ASCT鞏固（2B）。

？ASCT前最好通過PET掃描進(jìn)行療效評(píng)估（2B）。

？對(duì)病灶區(qū)、特別是有問題的局部應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)行圍移植期放療，挽救性化療后PET掃描檢出陽性病變殘余者更是如此（2B）。

？目前尚不明確異基因干細(xì)胞移植（alloSCT）一定優(yōu)于ASCT，但可能適用于高危型年輕患者，尤其是干細(xì)胞數(shù)量不足以進(jìn)行ASCT者（2C）。

？ASCT后復(fù)發(fā)的部分患者可考慮進(jìn)一步挽救性（化療）及alloSCT（2B）。

備注：

1.挽救性化療一線方案大部分傾向于含一種或兩種鉑類藥物、或異環(huán)磷酰胺的方案。具體選擇應(yīng)結(jié)合不良反應(yīng)、費(fèi)用、對(duì)干細(xì)胞有無不良影響等綜合考慮。

2.此前未經(jīng)利妥昔單抗治療的患者挽救方案中加入該藥可以改善有效率，目前也逐漸推薦在挽救性方案中加入抗CD20單克隆抗體。

3.化療未達(dá)PR者不建議進(jìn)行alloSCT。

對(duì)HIV相關(guān)DLBCL的建議

？HIV相關(guān)DLBCL患者應(yīng)進(jìn)行R-CHOP方案加聯(lián)合抗病毒（cART）治療（1A）。也可選擇R-EPOCH方案（2B）。

？所有患者均應(yīng)進(jìn)行抗微生物（聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方磺胺甲惡唑、氟康唑、阿昔洛韋）及粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防性治療（1A）。

？復(fù)發(fā)患者的治療與HIV陰性患者治療方案相同，包括對(duì)化療敏感的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行ASCT治療（1B）。

對(duì)老年、體弱或不適合治療的DLBCL患者的治療建議

？對(duì)于“老年”而言，尚無一致公認(rèn)的年齡定義。應(yīng)根據(jù)是否適合治療、是否體弱、并發(fā)癥情況來制定治療決策，而不是僅看年齡這一指標(biāo)（1A）。

？適合強(qiáng)化治療的患者應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案治療，因?yàn)橹挥性摲桨覆趴捎凶罴杨A(yù)后（1B）。

？對(duì)于不適合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療的患者應(yīng)考慮對(duì)該方案進(jìn)行劑量調(diào)整和/或個(gè)體化調(diào)整（2C）。

？體能狀態(tài)受損（WHO>2）的患者應(yīng)在評(píng)估是否適用于標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案或調(diào)整后方案治療前，考慮預(yù)先進(jìn)行類固醇治療（2B）。

？年齡＞65歲、體弱、具有顯著并發(fā)癥的患者建議預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（1A）。

隨訪

？治療后達(dá)CR的患者，應(yīng)每

參考文獻(xiàn)：Chaganti, Illidge, Barrington, et www.genefish.cn for the management of diffuse large B-cell www.genefish.cn J Haematol. 2016 May www.genefish.cn: 10.1111/bjh.14136. [Epub ahead of print]