英國彌漫大B細胞淋巴瘤治療指南

        英國血液病學會邀請彌漫大B細胞淋巴瘤評估及治療方面的部分英國專家對2015年1月之前的相關英文文獻進行檢索，經全面分析后以英國血液學標準委員會的名義撰寫并發(fā)布了彌漫大B細胞淋巴瘤治療指南

來源：腫瘤資訊

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的類型，約占NHL的30-40%。雖然大部分患者可經6-8個周期R-CHOP方案（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松龍）治愈，但約10-15%的病例為原發(fā)性難治性病變，且會有20-30%的復發(fā)。對R-CHOP方案無應答者預后較差，但少數可以通過大劑量化療（HDT）及造血干細胞移植而治愈。

針對上述情況，英國血液病學會（BSH）邀請DLBCL評估及治療方面的部分英國專家對2015年1月之前的相關英文文獻進行檢索，經全面分析后以英國血液學標準委員會（BCSH）的名義撰寫并發(fā)布了DLBCL治療指南，文章于2016年5月16日提前在線發(fā)表于British Journal of Haematology。腫瘤資訊為大家編譯介紹如下。相關建議后的括號內注明了證據等級。

聲明：本指南僅針對原發(fā)于淋巴結的DLBCL，發(fā)生于結外部位如中樞神經系統(tǒng)、睪丸、原發(fā)于縱膈的大B細胞淋巴瘤、DLBCL腿型等，均不在本指南范圍內。具體治療過程中，需綜合患者個體情況作出決策。

關于分期及確診方面的建議

？盡可能通過外科切除標本或活檢標本確診；如果無法切除或活檢，則至少應進行粗針穿刺活檢（1A）。

？所有患者均應進行包括乳酸脫氫酶（LDH）、HIV、HBV、HCV在內的血液檢測（1A）。

？所有患者均應通過頸部、胸部、腹部及盆腔CT檢查進行分期，部分患者還需進行腦部、眼眶及鼻竇等處的影像學檢查（1A）。如條件允許，建議對所有患者均應進行PET/CT分期（1B）。

？所有可疑中樞神經系統(tǒng)（CNS）病變的患者均應進行腦脊液（CSF）細胞學檢查和流式細胞學檢測，并同時進行氨甲喋呤鞘內注射（1A）。

？評估DLBCL骨髓受累時，骨髓活檢分期仍是目前的標準方案（1A）。越來越多的證據表明這種情況下PET雖然可能漏診低級別或不一致性病變，但或許更有價值（2B）。

？所有病例均需進行血液腫瘤多學科會診，且相應診斷應有血液病理學專家會診意見（1A）。

預后因素方面的建議

？所有患者均應計算國際預后指數（IPI）（1B）。

？如果條件允許，所有DLBCL病例均應通過FISH檢測有無MYC重排，如有該基因重排則應進一步檢測BCL2和BCL6重排（1B）。

備注：

1.預測不良預后的臨床指標有Ann Arbor分期為進展期、IPI高、形成腫塊并且直徑＞7.5cm。目前關于IPI有2007年的修正IPI、2014年的改良NCCN-IPI，最近的報道表明后者可以更好的區(qū)分高危組及低危組。

2.基因表達譜可將DLBCL分為發(fā)生自生發(fā)中心（GCB）的及發(fā)生自活化B細胞（ABC）的兩種。ABC型對CHOP方案療效較好，R-CHOP方案對此兩種均有效，但GCB型效果更好。曾有作者希望通過免疫組化來進行這一分類，但在R-CHOP方案中的預后意義并不一致。

www.genefish.cn檢測具有MYC重排的DLBCL患者進行R-CHOP方案治療預后較差。此外，具有BCL2和/或BCL6重排（即雙重打擊或三重打擊）的患者預后也差；雙重打擊淋巴瘤更具侵襲性，中位生存時間＜12個月；而免疫組化中MYC及BCL2過表達者預后也差，R-CHOP方案治療后5年生存率＜30-40%。

4.雙重打擊淋巴瘤一般為前述的GCB型，而MYC及BCL2過表達者多為ABC型。

對早期病變的建議

？建議對發(fā)生于放療并發(fā)癥較少位置（如腹股溝、頸部或腋窩）的非巨塊型（＜7.5cm）IA期DLBCL可進行3-4個周期R-CHOP方案化療、后加30Gy的受累部位放療（ISRT）。也可行6個周期R-CHOP方案化療，如病變累及最好需避開放療急性并發(fā)癥及遲發(fā)性并發(fā)癥的部位時，最好選擇該方案（1A）。

？非巨塊型IIA期DLBCL患者應行6個周期R-CHOP方案化療（1A）。

？巨塊型IA/IIA期DLBCL患者應行6個周期R-CHOP方案化療，然后對腫塊的最初發(fā)生部位進行30Gy受累部位放療（1B）。

備注：

利妥昔單抗出現(xiàn)之前，大量研究表明對于非巨塊型DLBCL患者而言CHOP方案是否加用放療對預后影響不大；但利妥昔單抗加入CHOP方案后，大量研究表明放療可降低局部復發(fā)率；且對于老年患者及部分年輕患者而言，3-4個周期R-CHOP方案后加受累部位放療即可，尤其是可較好耐受放療的部位。

對進展期病變的建議

？對于進展期患者建議進行6-8個周期R-CHOP-21方案化療。該方案的變體則包括6個周期的R-CHOP-21或R-CHOP-14方案、后追加兩次利妥昔單抗（1A）。

？IPI預后不良的患者尚無明確的治療標準，常用R-CHOP方案，也可選擇RCHOEP-14（R-CHOP加依托泊苷）或R-CODOX-M/R-IVAC方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、氨甲喋呤/利妥昔單抗、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷）（2C）。

？部分患者建議進行中樞神經系統(tǒng)預防性化療，BCSH此前已經就此單獨發(fā)布過指南（McMillan et al, 2013b）（2B）。

？除臨床實驗外，大劑量化療（HDT）及自體干細胞移植（ASCT）不建議用于首輪治療（1C）。

？對于雙重打擊淋巴瘤，尚無可接受的標準治療。治療方案有R-CHOP方案加中樞神經系統(tǒng)預防性化療、R-CHOEP-14、DA-EPOCH-R（依托泊苷、潑尼松龍、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、利妥昔單抗）或R-CODOX-M/R-IVAC。這類患者可考慮首輪治療即結合移植（2C）。

？如條件允許，可建議巨塊型及結外受累患者在完成免疫治療及化療后對初始部位進行受累部位放療（1B）。

？除臨床實驗外，確定DLBCL是ABC型、還是GCB型，均不會影響治療決策（1C）。

？治療期間進行PET掃描的陽性預測價值不一，但目前尚無充分證據證明可以僅根據治療期間的PET-CT掃描結果而改變治療方案。因此不建議常規(guī)進行治療期間的PET掃描（1C）。

？強烈建議治療結束后進行PET掃描（1A）。

？PET陽性病變的陽性預測價值不一；因此進行二線治療之前建議活檢。此外如果臨床認為病變殘余的可能性不大，可考慮3個月后進行掃描（1B）。不愿活檢或無法活檢的某些病例，也可對PET陽性病變進行受累部位放療（2C）。

備注：

1.進展期病變指III或IV期DLBCL，或任意分期但伴B癥狀。

2.巨塊型及結外受累患者在完成免疫治療及化療后對初始部位進行受累部位放療的劑量可選擇30Gy；化療耐藥患者可根據情況選擇更高劑量（45-55Gy）。

對適合移植的復發(fā)性/難治性病例的建議

？強烈建議重復活檢以證實復發(fā)（1A）。

？適合移植的患者應進行非交叉耐藥方案的強化化療，達CR者進行ASCT鞏固效果。

？達PR者可進行二線挽救性化療，如果能達CR則進行ASCT，也可考慮對達PR者進行ASCT鞏固（2B）。

？ASCT前最好通過PET掃描進行療效評估（2B）。

？對病灶區(qū)、特別是有問題的局部應考慮進行進行圍移植期放療，挽救性化療后PET掃描檢出陽性病變殘余者更是如此（2B）。

？目前尚不明確異基因干細胞移植（alloSCT）一定優(yōu)于ASCT，但可能適用于高危型年輕患者，尤其是干細胞數量不足以進行ASCT者（2C）。

？ASCT后復發(fā)的部分患者可考慮進一步挽救性（化療）及alloSCT（2B）。

備注：

1.挽救性化療一線方案大部分傾向于含一種或兩種鉑類藥物、或異環(huán)磷酰胺的方案。具體選擇應結合不良反應、費用、對干細胞有無不良影響等綜合考慮。

2.此前未經利妥昔單抗治療的患者挽救方案中加入該藥可以改善有效率，目前也逐漸推薦在挽救性方案中加入抗CD20單克隆抗體。

3.化療未達PR者不建議進行alloSCT。

對HIV相關DLBCL的建議

？HIV相關DLBCL患者應進行R-CHOP方案加聯(lián)合抗病毒（cART）治療（1A）。也可選擇R-EPOCH方案（2B）。

？所有患者均應進行抗微生物（聯(lián)合應用復方磺胺甲惡唑、氟康唑、阿昔洛韋）及粒細胞集落刺激因子預防性治療（1A）。

？復發(fā)患者的治療與HIV陰性患者治療方案相同，包括對化療敏感的復發(fā)患者進行ASCT治療（1B）。

對老年、體弱或不適合治療的DLBCL患者的治療建議

？對于“老年”而言，尚無一致公認的年齡定義。應根據是否適合治療、是否體弱、并發(fā)癥情況來制定治療決策，而不是僅看年齡這一指標（1A）。

？適合強化治療的患者應進行標準的R-CHOP方案治療，因為只有該方案才可有最佳預后（1B）。

？對于不適合標準R-CHOP方案治療的患者應考慮對該方案進行劑量調整和/或個體化調整（2C）。

？體能狀態(tài)受損（WHO>2）的患者應在評估是否適用于標準R-CHOP方案或調整后方案治療前，考慮預先進行類固醇治療（2B）。

？年齡＞65歲、體弱、具有顯著并發(fā)癥的患者建議預防性應用粒細胞集落刺激因子（1A）。

隨訪

？治療后達CR的患者，應每

參考文獻：Chaganti, Illidge, Barrington, et www.genefish.cn for the management of diffuse large B-cell www.genefish.cn J Haematol. 2016 May www.genefish.cn: 10.1111/bjh.14136. [Epub ahead of print]