多發(fā)性骨髓瘤治療與治療反應評估（綜述）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍是不可治愈的疾病，隨著免疫調(diào)節(jié)劑（IMIDs）和蛋白酶體抑制劑（PI）的應用，其 5 年生存從 28.8% 增至 34.7%，可移植患者有 30% 達 10 年生存。新型藥物的加入（如單克隆抗體）進一步提高了治療反應率和反應質(zhì)量，這對評估反應方法和分層治療方案提出了更高的要求，荷蘭 Wester 教授在 Haematologica 雜志上就此進行了論述。

 

預后因素

國際分析系統(tǒng)（ISS）已重新修訂（R-ISS），方便患者分層，R-ISS 除了包括既往 ISS 內(nèi)容，還結(jié)合了染色體異常（CA）和乳酸脫氫酶（LDH）。CA t(4;14)，t(14;16)，17p-以及 1p-、1q 與不良結(jié)果相關。對于具有不良 CA 的患者以及可能長生存的患者在治療上要不同對待，因此需要敏感可靠的方法評估治療反應，鑒定哪些患者需要進一步治療。

 

國際骨髓瘤工作組（IMWG）在 2006 年定義了 MM 的反應標準，2011 年加入了嚴格完全緩解（sCR）和非常好的部分緩解（VGPR）。但是現(xiàn)有完全緩解（CR）的定義不能預測不同的生存結(jié)果，而采用微小殘留病變（MRD）評估治療反應則可能更好的預測總生存（OS）。

 

采用多參數(shù)流式細胞術（FCM）或第二代測序技術（NGS）能檢測到 10？5的腫瘤負荷，如果患者的 MRD 低于 10？5則疾病進展時間（TTP）好于 MRD 介于 10？5～10？3之間或超過 10？3 的患者，TTP 分別為 80 個月、48 個月和 27 個月。MRD 與細胞遺傳學聯(lián)合較標準 CR 能更好的預測結(jié)果。

 

PET-CT 評估

MM 患者的骨髓浸潤是點片狀的，這可能導致即便存在髓外疾病（EMD）也會因取材不當而使 MRD 陰性，所以圖像技術評估 EMD 正在增多。MRI 是最敏感的檢測椎骨侵犯的影像學技術，但 MRI 可能發(fā)現(xiàn)不了 EMD，PET-CT 則既能檢測 EMD，也能檢測骨侵犯，干細胞移植后如果 FDG 攝取值持續(xù)異常則預后差。PET-CT 分辨率較低可能會遺漏小的損害，不過用于檢測 MRD 值得進一步評估。

 

新藥及新策略

過去 20 年里治療模式發(fā)生了巨大變化，IMIDs，例如雷那度胺和沙利度胺，大大提高了新診斷 MM（NDMM）OS 和 PFS。泊馬度胺是新一代 IMID，直接抗增殖、抗凋亡和抗血管生成，并調(diào)節(jié)骨吸收、免疫系統(tǒng)和骨髓微環(huán)境。

 

Ⅲ期研究評估低劑量地塞米松？泊馬度胺治療復發(fā)難治 MM（RRMM）的安全性和有效性，隨訪 14.2 個月，泊馬度胺組與對照組中位 PFS 分別為 4.2 和 2.7 個月，總反應率（ORRs）33% 和 18%，中位治療反應時間 8.3 和 10.7 個月，OS 16.5 和 13.6 個月。

 

另一種新藥是蛋白酶體抑制劑（PI），硼替佐米能改善老年和移植患者的 CR 率、PFS 和 OS， HOVON65/GMMG-HD4 試驗中硼替佐米使 CR 率由 25% 增至 36%，PFS 由 28 個月增至 35 個月。近年新的 PIs 不斷涌現(xiàn)，包括卡非佐米、奧羅佐米、馬力佐米和艾扎佐米。

 

卡非佐米是環(huán)氧酮蛋白酶體抑制劑，選擇性不可逆地與組成性蛋白酶體和免疫蛋白酶體結(jié)合。ASPIRE 試驗評估雷那度胺/地塞米松（RD）？卡非佐米治療復發(fā) MM 的有效性和安全性，卡非佐米組的 PFS 明顯優(yōu)于對照組；ENDEAVOR 試驗比較卡非佐米與硼替佐米治療 RRMM，PFS 分別為 18.7 和 9.4 個月。

 

艾扎佐米是可逆 PI，臨床前研究顯示對硼替佐米耐藥的骨髓瘤細胞有治療作用，艾扎佐米與 RD 聯(lián)合治療預后差 CA 的 MM 也獲得了良好的治療反應。

 

單克隆抗體達雷木單抗和埃羅妥珠單抗將 MM 的治療模式推到了新高度。埃羅妥珠單抗靶向正常和 MM 細胞表面高度表達的糖蛋白 SLAMF7，Ⅲ期研究中 RRMM 患者接受 RD？埃羅妥珠單抗治療，埃羅妥珠單抗組和對照組中位 PFS 分別為 19.4 和 14.9 個月。

 

達雷木單抗是抗 CD38 的單克隆抗體，通過多種機制誘導細胞殺傷：補體介導的細胞毒、抗體介導的細胞毒和抗體介導的細胞吞噬作用，Ⅰ/Ⅱ期研究中既往接受過多種治療的 RRMM 患者 ORR 達 42%，現(xiàn)有多個Ⅲ期試驗正在研究該藥。

 

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（帕比司他、伏立諾他、銳可司他）能抑制細胞生長、誘導凋亡，PANORAMA-1 研究中采用硼替佐米 地塞米松 帕比司他治療，PFS 明顯延長。

 

總結(jié)

新藥能誘導更深的治療反應，這意味著需要更敏感的評估方法，如采用 FCM 或 NGS 明確 MRD，所以今后的新藥臨床試驗均應當納入細胞遺傳學、MRD 和合適的影像學。