熱性驚厥、癲癇與疫苗接種

轉自CBE癲癇病友會 本文摘自《癲癇與神經(jīng)電生理學雜志》2015年10月第24卷第5期 作者郭虎，陳靜

    疫苗接種是預防疾病的有效措施，人們關注疫苗接種的重點已經(jīng)從疫苗接種是否有效預防疾病轉變?yōu)橐呙缃臃N的不良反應，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應，有關兒童癲癇與疫苗接種的時序性關聯(lián)的報道嚴重影響疫苗接種計劃的進行，為此意大利抗癲癇聯(lián)盟聯(lián)合意大利兒科協(xié)會、小兒神經(jīng)科協(xié)會、小兒神經(jīng)精神科協(xié)會分析評價了MEDLINE 和Cochrane Library（考克蘭圖書館）數(shù)據(jù)庫涉及疫苗接種后驚厥、癲癇性腦病的文獻，包括脊髓灰質炎、肺炎鏈球菌、百白破、腦膜炎球菌、腮腺炎、麻疹、風疹、水痘、流感、甲肝、乙肝、結核、人乳頭狀瘤病毒等疫苗，２０１３年發(fā)布了癲癇與疫苗接種意大利指南 ，主要回答熱性驚厥、癲癇、癲癇性腦病與疫苗接種的關系，現(xiàn)介紹如下。

1.既往有熱性驚厥史的兒童是否存在疫苗接種禁忌？是否有必要避免接種與熱性驚厥發(fā)生風險顯著相關的疫苗？

    １９９０年Griffin 等評估３８１７１ 名疫苗接種兒童，在接種后３d 內(nèi)熱性驚厥顯著增加，而疫苗誘導的無熱驚厥無明顯增加。１９９４年Gale 等一項涉及３５８名兒童的病例對照研究，疫苗接種１周內(nèi)熱性驚厥風險增加，無熱驚厥風險未增加。１９９６ 年，F(xiàn)arrington 等研究中證實熱性驚厥在疫苗接種后３ d 呈３ 倍增加。２００２ 年Jackson 等 報道疫苗接種后熱性驚厥風險與其它發(fā)熱原因相似。總之疫苗接種可能會導致熱性驚厥風險增加。

 

    在眾多研究中涉及百白破疫苗和麻疹疫苗最多。１９８５年美國醫(yī)學研究所研究發(fā)現(xiàn)百白破疫苗接種引起７２０００ ０００ 例輕微反應，１０ ３００ 例熱性驚厥發(fā)作，有慢性殘疾１６４ 人／年和２ ～ ４ 人死亡／年。２００１ 年美國一項研究超過６７５ ０００ 名疫苗接種兒童，其中超過３４ ０００ 名百白破疫苗接種的研究表明疫苗接種當天熱性驚厥呈幾乎６ 倍增加。２００8年Davia 等通過給１ ～ １１ 月齡小兒家長發(fā)放調查問卷形式研究１５ ０６９ 名接受全細胞百白破疫苗和１３ ０６９ 名接受無細胞百白破疫苗（９ ２４２ 例未與肺炎鏈球菌疫苗聯(lián)合，４ ４８５ 例聯(lián)合肺炎鏈球菌疫苗）熱性驚厥發(fā)生率低，只有第四次接種后２ 例全細胞疫苗和１ 例無細胞疫苗發(fā)生熱性驚厥，這項研究未顯示熱性驚厥與肺炎鏈球菌疫苗相關，當然該研究以問卷形式收集資料有很多局限性。２０１２年Sun等發(fā)現(xiàn)３ ～ ５ 月齡嬰兒注射第２ 劑無細胞百白破—去活化脊髓灰質炎— B 型流感嗜血桿菌五聯(lián)疫苗當天熱性驚厥風險增加主要是與注射疫苗后發(fā)熱有關，但發(fā)展成反復熱性驚厥的絕對風險性低?？傊侔灼埔呙缃臃N顯著增加熱性驚厥風險，且風險增加的原因與這類疫苗高發(fā)的發(fā)熱副作用有關，劑量與年齡之間關系不清楚。

 

    ２００１年Barlow 等 研究觀察麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗與首次熱性驚厥風險、反復驚厥風險和可能的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常之間的關聯(lián)，這項研究包括超過６７５０００ 名６ 歲以下兒童，且超過３４０ ０００ 名顯示出疫苗接種后熱性驚厥的兒童被隨訪，熱性驚厥與疫苗接種后８ ～ １４ d 最相關，在疫苗接種后０ ～ ７ d 和１５ ～ ３０ d 沒有顯著增加熱性驚厥風險，隨后的無熱驚厥和神經(jīng)系統(tǒng)異常的風險性沒有增加。２００３年Davis 等 meta 分析評估百白破疫苗和麻疹－風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥和無熱驚厥的風險，發(fā)現(xiàn)麻疹－風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥風險增加１ ．５～ ３ ．０ 倍，發(fā)病高峰在疫苗接種后１ ～ ２ 周，但是要證實熱性驚厥和疫苗接種有明確的關系非常困難，尤其困難的是區(qū)分哪些兒童接種了疫苗，哪些未接種疫苗，因為大多這個年齡段的兒童未接種百白破疫苗和麻疹－風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗時也會接種其它疫苗。２００４ 年Vestergaard 等回顧研究丹麥１９９１ ～ １９９８ 年出生的５３０ ０００ 名兒童麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后熱性驚厥風險，這些人群熱性驚厥發(fā)生率比熱性驚厥背景率高１０％，在疫苗接種后２周內(nèi)，熱性驚厥相對風險率是２．７５ ，這些研究人口被分成各種小組，包括癲癇家族史、熱性驚厥史、早產(chǎn)、出生體重低于胎齡兒、社會經(jīng)濟地位等，這些小組之間熱性驚厥發(fā)生率無顯著不同，作者強調有熱性驚厥史的兒童在疫苗接種１５ d內(nèi)反復熱性驚厥風險僅輕微增加。２００７年Miler等收集了１９９８～ ２００２ 年９００ 名１２ ～ ２３ 月齡的兒童，在麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種后６ ～ １１ d 熱性驚厥風險增加，１５ ～ ３５ d 熱性驚厥風險未增加。２００９ 年Jacobsen 等［１２ ］ 研究麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗和麻疹－ 風疹－流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種的兩組兒童，納入３０ ０００ 多名１ ～ ５ 歲兒童，接種后隨訪３０天，研究顯示在這兩組兒童之間熱性驚厥風險性沒有顯著差異，只是在疫苗接種后５～ １２ d 麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗組相對麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種組熱性驚厥有相對的增高。２０１０ 年Klein 等，評估了疫苗接種安全數(shù)據(jù)庫中１２ ～ ２３ 個月齡接種麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗和麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗、水痘疫苗分別接種數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)首劑疫苗接種后７ ～ １０ d 發(fā)熱和驚厥增加，每２ ３００ 劑麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四聯(lián)疫苗導致１ 例額外的熱性驚厥?？傊檎睿?風疹－流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗接種顯著增加熱性驚厥風險，且風險增加的原因與這類疫苗高發(fā)的發(fā)熱副作用有關，尤其在疫苗接種后２周內(nèi)，需要進一步研究免疫接種后首次熱性驚厥后反復熱性驚厥和（或）癲癇的發(fā)生率。

 

    總之，一些疫苗，尤其是百白破疫苗（尤其是全細胞疫苗）和麻疹疫苗（尤其聯(lián)合水痘）能引起發(fā)熱和可能的熱性驚厥；伴或不伴熱性驚厥史的兒童，疫苗接種后熱性驚厥發(fā)生率相似；疫苗接種后的熱性驚厥并不比其它原因發(fā)熱引起的熱性驚厥頻繁；疫苗誘導熱性驚厥后的無熱驚厥并不比無疫苗誘導熱性驚厥兒童高。建議對有熱性驚厥史的兒童疫苗接種無禁忌；不阻止父母給他們的孩子接種疫苗，但家長應被告知一些疫苗與熱性驚厥及隨之而來的驚厥有關，尤其是有熱性驚厥史和（或）小于６歲的兒童。

2.癲癇兒童疫苗接種是否存在禁忌？是否需要避免任何與癲癇顯著相關的疫苗接種？

    ２００１ 年Barlow 等研究了６７９ ９４２ 名接種百白破或麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗兒童，并未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后熱性驚厥兒童隨后癲癇的高風險性。２００８ 年Berg總結了疫苗接種后癲癇的文獻，認為如果存在疫苗接種后癲癇也是極低的。２０１０ 年Huang 等 一項研究發(fā)現(xiàn)兒童年幼時接種無細胞百白破疫苗３ d 內(nèi)驚厥無增加，這些兒童年長后未發(fā)生癲癇?？傊呙绮灰馃o熱驚厥和癲癇；疫苗接種后癲癇兒童的不良反應無增高，癲癇兒童沒有疫苗接種禁忌；疫苗接種后癲??風險性不阻止家長進行疫苗接種。

3.癲癇性腦病兒童疫苗接種是否存在禁忌？ 是否需要避免任何與癲癇性腦病顯著相關的疫苗接種？

    ２００３ 年Jefferson 等 對１９６９ ～ ２００３ 年發(fā)表的文獻進行了研究和綜述，與無疫苗接種或安慰劑組對比，沒有發(fā)現(xiàn)腦病與麻疹－風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗之間的相關性。２００４ 年Moore 等 對６５ ０００ ０００ 劑疫苗接種研究發(fā)現(xiàn)腦病與百日咳疫苗之間缺少證據(jù)關系。２００６ 年Ray 等對接種麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗和百白破疫苗的２ ０００ ０００ 名兒童研究發(fā)現(xiàn)疫苗接種與疫苗后腦病風險增加無相關性。２００８ 年Berg 等沒能證實疫苗接種與腦病之間有任何相關性。

 

    由于嬰兒痙攣癥經(jīng)典發(fā)病年齡在６ 個月，與常規(guī)疫苗接種年齡一致，１９９８ 年Goodman 等猜測嬰兒痙攣癥與百白破疫苗之間的時間關系，通過研究未發(fā)現(xiàn)疫苗接種增加嬰兒痙攣癥總病例數(shù)，未能證實兩者之間的相關性，只說明疫苗接種縮短了驚厥發(fā)生間隔。２００８年Guggenheim 等研究發(fā)現(xiàn)腦病事件后并沒有接著發(fā)生嬰兒痙攣癥，駁斥了嬰兒痙攣癥起病與疫苗接種的緊密時序關聯(lián)。

 

    Doose 綜合征和Lennox‐Gataut 綜合征常發(fā)生在較大兒童，因而很少有兩者與疫苗接種之間關系的文獻，僅有孤立且存在疑問的病例報道。

 

    ２００６ 年Berkovic 等的研究改變了關于疫苗接種潛在傷害的爭論，流行病學研究不支持疫苗接種和持續(xù)腦損害之間關聯(lián)的觀點，在沒有其它證據(jù)情況下，很難區(qū)分是否存在可能的相關性。Berkovic等回顧研究１４ 名涉嫌疫苗性腦病的兒童，首次驚厥發(fā)生在疫苗接種后７２ h 內(nèi)，１１例存在SCN１A 突變，最終診斷Dravet 綜合征，其余３例雖然SCN１A 突變檢測陰性，仍不能排除其它突變的可能，作者解釋疫苗性腦病實際是基因決定。２０１０年Mcintosh 等回顧性分析４０ 例Dravet 綜合征臨床特征和SCN１A 突變，總結認為疫苗接種可能觸發(fā)Dravet 綜合征更早發(fā)病，因為這些兒童本身存在SCN１A 突變，遲早會發(fā)生Dravet 綜合征，可能是由于疫苗接種引起發(fā)熱觸發(fā)Dravet 綜合征發(fā)病，疫苗接種不是疾病的首要因素。２０１１年Tro‐Baumann等回顧分析７０例伴疫苗接種相關驚厥的Dravet 綜合征病人，疫苗接種后２７％發(fā)生驚厥，這些病人首先被報道的５８％的疫苗相關事件是驚厥，說明疫苗相關的驚厥在Dravet 綜合征是常見的，可能是其一個顯著特征。

 

    疫苗接種與出生后第一年內(nèi)起病的癲癇性腦?。―ravet 綜合征、West 綜合征）無因果關系，疫苗接種可能觸發(fā)這些癲癇??綜合征提前起??；疫苗接種與疫苗后腦病風險增加無相關性。因而癲癇性腦病（Dravet 綜合征、West 綜合征）兒童無疫苗接種禁忌，沒有依據(jù)阻止此類患兒的疫苗接種，但應詳細告知患兒父母疫苗接種的風險，預防性使用抗癲癇藥物可能有幫助。對于存在SCN１A 突變的病人更早更積極的治療［疫苗接種前后短時間內(nèi)預防用退熱和（或）苯二氮類藥物］，聯(lián)合抗癲癇??藥物治療可能阻止進而發(fā)生的疫苗相關性驚厥和疾病的不良進展。

 

    總之，百白破疫苗和麻疹－ 風疹－ 流行性腮腺炎三聯(lián)疫苗增加了熱性驚厥風險，可能與疫苗接種后發(fā)熱的副作用有關；疫苗接種不引起無熱驚厥和癲癇，所謂疫苗接種后癲癇性腦病可能與基因突變有關，疫苗接種可能觸發(fā)了疾病提前發(fā)??；因而對于患過或正在患此類疾病的兒童不存在疫苗接種禁忌，但需要詳細的告知家長疫苗接種可能增加此類疾病的發(fā)生風險，對于Dravet 綜合征和存在SCN１A 突變的兒童疫苗接種前后短時間內(nèi)預防發(fā)熱和抗驚厥治療可能有一些幫助。