肺動(dòng)脈高壓

近20年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，PH的定義和分類也隨之更新。兒童PH在病因及病理生理機(jī)制等方面與成人有很多相似之處，但兒童有其自身特點(diǎn)，在借鑒或應(yīng)用成人PH診治經(jīng)驗(yàn)時(shí)應(yīng)持審慎的態(tài)度。近年來(lái)兒童PH發(fā)病機(jī)制的研究顯示PH的形成受環(huán)境和遺傳因素的共同作用，多種血管活性分子（內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氫以及二氧化硫等）及離子通道、信號(hào)通路均參與其中。兒童PH在診斷和治療方面也取得了大量成果，患兒的總體預(yù)后得到了明顯改善。為了讓國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)生更好地了解兒童PH領(lǐng)域的最新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)兒童PH的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家編寫(xiě)了該共識(shí)。

一、兒童PH及肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的定義

PH是一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)概念，指各種原因所導(dǎo)致的肺循環(huán)血壓異常增高。兒童PH的血流動(dòng)力學(xué)定義與成人類似，但在出生后早期有其特殊性。胎兒時(shí)期肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力均維持在較高水平，出生后新生兒肺動(dòng)脈壓力有一個(gè)生理性下降的過(guò)程，足月兒通常在生后2個(gè)月左右下降至正常成人水平。如果足月兒在出生3個(gè)月后，在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)右心導(dǎo)管檢查測(cè)定的平均肺動(dòng)脈壓 (mean pulmonary artery pressure, mPAP) ≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則可以定義為PH。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)內(nèi)外所有成人及兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊(cè)登記研究所采用。

PAH是指肺小動(dòng)脈病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓力和阻力異常增高，而肺靜脈壓力正常，在血流動(dòng)力學(xué)分類中屬于毛細(xì)血管前性PH。目前對(duì)于兒童PAH的血流動(dòng)力學(xué)定義尚存在一定的爭(zhēng)議，根據(jù)國(guó)內(nèi)外大多數(shù)專家的意見(jiàn)，建議采用如下標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)，右心導(dǎo)管檢查mPAP ≥25 mmHg；肺動(dòng)脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg；肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞3 WU？m2。

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是PAH的一種，指沒(méi)有已知的PAH相關(guān)基因突變、明確危險(xiǎn)因素接觸史及其他相關(guān)因素的一類特定疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2003年舉行的第3次世界肺高血壓論壇（world symposium of pulmonary hypertension, WSPH）上已經(jīng)廢止了“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（primary pulmonary hypertension，PPH）”術(shù)語(yǔ)。

二、兒童PH的分類

WHO先后召開(kāi)5次論壇對(duì)PH進(jìn)行分類和更新，國(guó)內(nèi)外成人PH均采用此分類標(biāo)準(zhǔn)。盡管兒童PH和成人PH在很多方面存在相似之處，但兒童時(shí)期肺和肺部血管仍處于發(fā)育階段，合并遺傳綜合征較多見(jiàn)，在病因?qū)W、病程以及治療反應(yīng)等方面與成人存在著一定的區(qū)別。WHO的PH分類標(biāo)準(zhǔn)是否完全適用于兒童患者，國(guó)內(nèi)外也存在一定的爭(zhēng)議。近年來(lái)有兒科專家提出了適用于兒童PH的10類分類法，但尚未得到廣泛應(yīng)用，目前國(guó)際上所有的兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊(cè)登記研究均采用了WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)。2013年法國(guó)尼斯第5次WSPH上對(duì)PH的分類進(jìn)行了更新（表1）。為了使新的分類能夠普遍適用于成人和兒童，在新的分類中特別增加了某些與兒童PH相關(guān)的病種，尤其是與肺發(fā)育性疾病相關(guān)的PH受到了高度關(guān)注；新生兒持續(xù)肺高血壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）是新生兒期特有的一種PH，與其他類型的PAH差異很大，此次會(huì)議將其單獨(dú)列為1″類；另外，此次會(huì)議對(duì)先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, APAH-CHD）的臨床分類也進(jìn)行了更新（表2）。

三、兒童PH的病因

隨著近年來(lái)兒童PH的注冊(cè)研究受到廣泛關(guān)注，兒童PH的流行病學(xué)特征及臨床特點(diǎn)也更為清晰。WHO臨床分類中的所有類型的PH均可發(fā)生于兒童期，但在病因構(gòu)成比例上與成人存在明顯的差異，據(jù)“全球兒童肺動(dòng)脈高壓預(yù)后與策略研究”（TOPP研究）統(tǒng)計(jì)，除外第2大類PH（左心疾病所致的PH），兒童最常見(jiàn)的PH為第1大類PH（約占88%），其次為第3大類PH（約占12%），第4大類和第5大類PH在兒童患者中非常少見(jiàn)。在第1大類PH中，57%為特發(fā)性或遺傳性PAH（idiopathic or heritable pulmonary arterial hypertension, IPAH或HPAH）；43%為相關(guān)因素所致PAH，其中85%為APAH-CHD，而結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、藥物和毒物相關(guān)的PAH在兒童期較少見(jiàn)。在第3大類PH中，最常見(jiàn)的病因?yàn)橹夤芊伟l(fā)育不良，約占26%。此外，兒童PH患者合并遺傳綜合征者較多，13%的患兒有染色體異常，其中最常見(jiàn)的為21三體綜合征。

四、兒童PH的診斷

（一）癥狀與體征

（二）輔助檢查

（三）心肺功能評(píng)價(jià)

（四）兒童PH病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估

（五）兒童PH的診斷策略及流程

五、APAH-CHD的診斷與評(píng)價(jià)

先天性心臟病是引起兒童PAH最常見(jiàn)的原因之一，PAH的性質(zhì)和程度是決定先天性心臟病手術(shù)指征和效果的重要因素。APAH-CHD按PAH的性質(zhì)可分為動(dòng)力性和梗阻性，前者經(jīng)外科手術(shù)或介入治療后，肺動(dòng)脈壓力可下降至或接近于正常水平，為外科手術(shù)或介入治療的適應(yīng)證；而后者由于肺小動(dòng)脈已發(fā)生不可逆性病變，如果進(jìn)行外科手術(shù)或介入治療，術(shù)后會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的右心衰竭甚至死亡，為外科手術(shù)或介入治療的禁忌證。兒童APAH-CHD最常見(jiàn)于分流量較大的左向右分流型先天性心臟病，如果不及時(shí)手術(shù)治療，肺血管病變可以由可逆性向不可逆性演變，在臨床上表現(xiàn)為由動(dòng)力性向梗阻性發(fā)展。通常對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)典型艾森曼格綜合征表現(xiàn)的梗阻性PAH患者，在判斷PAH性質(zhì)時(shí)并不困難；但對(duì)于發(fā)紺不太明顯的重度APAH-CHD患者，其性質(zhì)的評(píng)價(jià)有時(shí)較困難，尚缺乏一種普遍認(rèn)可的方法及統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

六、兒童PH的治療

PH是一組多病因的疾病，應(yīng)根據(jù)PH的臨床分類選擇相應(yīng)的治療方案。對(duì)于APAH-CHD，早期外科手術(shù)可避免發(fā)生不可逆性的肺血管病變；對(duì)于左心疾病相關(guān)PH，應(yīng)以治療原發(fā)病為主要目標(biāo)；而對(duì)于存在嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患兒，采用扁桃體、腺樣體切除術(shù)治療，部分患兒的肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可以完全恢復(fù)正常。另外有些PH的形成可能與多種因素有關(guān)，則需要根據(jù)患兒的病情，制定個(gè)體化的治療方案。

隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制研究的深入，PAH的藥物治療獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。目前已經(jīng)明確前列環(huán)素途徑、一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑3條經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路在PAH的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，針對(duì)上述3條經(jīng)典途徑相繼開(kāi)發(fā)出了多種靶向治療藥物，這些藥物的有效性和安全性在成人PAH患者中得到了大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。近年來(lái)以目標(biāo)為導(dǎo)向的靶向治療在兒童PAH患者中的應(yīng)用也日益增多，但多為小樣本的臨床病例報(bào)道，缺乏隨機(jī)、對(duì)照的多中心臨床研究。大多數(shù)治療PAH的藥物沒(méi)有專門(mén)的兒童劑型，也沒(méi)有統(tǒng)一推薦的兒童劑量，對(duì)于這些藥物在兒童患者中的長(zhǎng)期有效性和安全性也缺乏足夠的了解。盡管如此，這些特異性肺血管擴(kuò)張劑為兒童PAH患者帶來(lái)了希望。

由于兒童PAH治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有限，主要是借鑒成人PAH的治療經(jīng)驗(yàn)，至今尚缺乏兒童PAH 治療的指南及專家共識(shí)。根據(jù)PAH的最新治療進(jìn)展，結(jié)合國(guó)內(nèi)外兒童PAH的診治經(jīng)驗(yàn)，本共識(shí)提出了兒童PAH治療的初步建議。該原則主要適用于WHO肺高血壓分類中的第1大類即PAH，肺靜脈閉塞病、肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的PAH除外。

PAH患兒對(duì)于藥物的反應(yīng)性很難預(yù)測(cè)，有些患者在用藥后病情明顯改善，而另外一些患者對(duì)藥物沒(méi)有反應(yīng)性，并且病情急劇惡化，因此需要密切觀察藥物的療效，及時(shí)調(diào)整治療方案。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)隨訪工作并進(jìn)行系統(tǒng)性再評(píng)估，有時(shí)根據(jù)需要可重復(fù)進(jìn)行心導(dǎo)管檢查和APVT，這對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用CCBs的患者尤為重要。