Graves 病的藥物治療 合理選擇成就卓越療效

原創(chuàng) 2016-02-26 王建華 甲狀腺書院

Graves 病，即彌漫性毒性甲狀腺腫，是臨床最常見的一種甲亢類型，約占甲亢的 80%～85%，好發(fā)于 20～40 歲的中青年女性。本病的治療方法主要有三種：抗甲狀腺藥物、放射性碘 131 治療和甲狀腺次全切除手術(shù)。其中，藥物療法以其療效確切、簡便無創(chuàng)、并發(fā)癥少、不會造成永久性「甲減」而在臨床上應(yīng)用最廣。不足之處是此法療程長，停藥后容易復(fù)發(fā)。下面就藥物治療涉及的一些關(guān)鍵問題簡述如下：

哪些甲亢患者適合藥物治療？

藥物治療甲亢的適應(yīng)證有：

①病情較輕、甲狀腺輕至中度腫大者；②年齡在 20 歲以下、孕婦、年邁體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病而不宜手術(shù)者；③術(shù)前準(zhǔn)備；④手術(shù)后復(fù)發(fā)且不宜用放射性碘 131 治療者；⑤放射性碘 131 治療后的輔助治療者。

抗甲狀腺藥物的作用特點及用法

臨床常用的抗甲狀腺藥物有甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）。其作用機(jī)制均為抑制甲狀腺激素的合成，但對已經(jīng)合成的甲狀腺激素不起作用，也不能阻止甲狀腺激素的釋放。

因此，抗甲狀腺藥物需要服用 1～2 周，待先前儲存在甲狀腺濾泡內(nèi)的甲狀腺激素大部分消耗掉以后方能見效，而要將患者的高代謝狀態(tài)降至正常水平則需要 4～8 周。

甲巰咪唑的半衰期為 4～6 小時，作用可維持 24 小時，故可將全天藥量于早晨一次頓服，療效等同于每日 3 次口服；而丙基硫氧嘧啶的半衰期僅為 2 小時，藥效短，故需每日服藥 3 次。

此外，由于丙基硫氧嘧啶起效快，且可在外周組織抑制 T4 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿叩?T3，故是救治甲亢危象的首選藥物。

抗甲狀腺藥物有哪些常見的副作用？

抗甲狀腺藥物的副作用主要有白細(xì)胞減少和藥物性皮疹，其它還有肝功能損害等，這些副作用多發(fā)生在開始服藥的 1～2 個月內(nèi)，因此，在藥物治療最初 1～2 個月內(nèi)，至少每兩周要進(jìn)行 1 次血液檢查，包括血常規(guī)、肝功等。

當(dāng)白細(xì)胞＜4？109/L，中性粒細(xì)胞＜2？109/L 時，則須加用升白細(xì)胞藥物（如利血生、鯊肝醇、維生素 B4）。如果經(jīng)過上述治療，白細(xì)胞仍＜3？109/L，中性粒細(xì)胞＜1.5？109/L，同時伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛等粒細(xì)胞缺乏癥狀時，患者要立即停藥，同時給予粒細(xì)胞集落刺激因子，加用有效廣譜抗菌素對癥治療，有條件的患者應(yīng)予消毒隔離，否則會導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至危及生命。

較輕的藥物性皮疹，可加用抗過敏藥物或更換其它硫脲類藥物，一般不必停藥；倘若皮疹嚴(yán)重，惡化成「剝脫性皮炎」，則須立即停藥，并給予糖皮質(zhì)激素治療?！?br/>
抗甲狀腺藥物的合理選擇

由于甲巰咪唑的安全性相對較好、藥效平穩(wěn)、患者治療依從性高，故國際上推薦甲巰咪唑作為甲亢藥物治療的首選。但以下三種情況除外：①甲亢危象；②T3 型甲亢；③孕早期甲亢患者。臨床上這三種情況首選藥為丙基硫氧嘧啶。

如何適時調(diào)整抗甲狀腺藥物的劑量？

甲亢的藥物治療可分為「控制」、「減量」和「維持」三個階段。

「控制階段」可根據(jù)患者病情的輕重給予甲巰咪唑 10～15 mg，每日 3 次，或丙基硫氧嘧啶 100～150 mg，每日 3 次。一般 1～2 周后起效，經(jīng)過 4～8 周可使甲亢癥狀緩解，T3、T4 恢復(fù)正常。

「減量階段」是指每 2～3 周減量一次，每次減甲巰咪唑 5～10 mg，或丙基硫氧嘧啶 50～100 mg。經(jīng)過 2～3 個月，當(dāng)患者病情控制良好，每日甲巰咪唑用量為 2.5～10 mg，或每日丙基硫氧嘧啶用量為 25～100 mg 時，即可轉(zhuǎn)入「維持階段」。

「維持階段」至少要持續(xù) 1.5～2 年。須注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)患者遭受感染或精神受創(chuàng)時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減量。

關(guān)于甲亢的輔助治療藥物

甲亢的輔助治療藥物主要有 β 受體阻滯劑（心得安等）、甲狀腺素制劑和碘劑，其中碘劑主要用于甲亢的術(shù)前準(zhǔn)備及甲亢危象的搶救，一般不作為常規(guī)用藥。這里重點講前兩種藥物的應(yīng)用方法：

1、β 受體阻滯劑：此類藥物可以改善患者交感神經(jīng)興奮的癥狀，減輕甲狀腺激素過量所致的高代謝表現(xiàn)（心悸、興奮不寧、哆嗦等），還在一定程度上減少外周血 T4 轉(zhuǎn)化為 T3，一般作為「控制階段」的輔助用藥，尤其是在開始治療的 1～2 周內(nèi)，抗甲狀腺藥物尚未發(fā)揮作用時，對改善患者的臨床癥狀療效顯著。但此類藥物不是治療甲亢的根本性藥物，不能糾正病因，故不作為長期治療用藥，當(dāng)心率降到 80 次/分以下，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后即可停用此藥。須注意的是，合并支氣管哮喘或嚴(yán)重心衰的甲亢患者應(yīng)忌用此類藥物。

2、甲狀腺激素制劑：現(xiàn)在臨床上，一般是從減量階段開始加用甲狀腺激素制劑，目的是為了穩(wěn)定患者下丘腦——垂體——甲狀腺軸的功能，抑制促甲狀腺激素（TSH）的分泌，避免因「藥物性甲減」導(dǎo)致甲狀腺腫大及突眼加重。此外，還可使甲亢的復(fù)發(fā)率明顯降低。所用劑量為左旋甲狀腺素（優(yōu)甲樂）50～100 μg/d 或甲狀腺片 20～60 mg/d。此類藥物可長期服用，直至與抗甲狀腺藥物一起停用。

妊娠及哺乳期甲亢的用藥問題

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，懷孕不會使甲亢病情惡化。因此，甲亢并非是妊娠的絕對禁忌。但與非妊娠甲亢相比，用藥方面還是有所不同。

孕早期甲亢首選丙基硫氧嘧啶，它較少透過胎盤屏障（僅為甲巰咪唑的 1/3），故對胎兒影響不大；孕中、晚期建議改用甲巰咪唑。

另外，妊娠期甲亢患者的用藥劑量應(yīng)適當(dāng)減少，這是因為婦女在妊娠期基礎(chǔ)代謝率本身就高，其基礎(chǔ)心率及甲狀腺激素水平較妊娠前稍高一些。

因此，宜選擇最小的有效劑量，使甲狀腺功能維持在正常偏高的水平，以免引起母嬰甲狀腺功能減退，影響胎兒的正常發(fā)育。

再者就是服用抗甲狀腺藥物期間能否哺乳的問題。目前認(rèn)為母親在哺乳期間只要抗甲狀腺藥物的用量不是太大（甲巰咪唑＜20 mg/d，丙基硫氧嘧啶＜450 mg/d）應(yīng)當(dāng)是安全的。

由于甲巰咪唑服用后兩小時在乳汁內(nèi)達(dá)到峰值，所以應(yīng)避開這個時間喂奶，可以選擇在喂奶后立即服藥，這樣到下次喂奶可相隔 2～4 小時以上。

如何掌握抗甲狀腺藥物的停藥指征？

甲亢是一種自身免疫性疾病，其中，甲狀腺刺激性抗體（TSAb）是導(dǎo)致本病的主要原因，抗甲狀腺藥物雖然能在短期內(nèi)（2～3 個月）使甲狀腺功能恢復(fù)正常，但要使血 TSAb 轉(zhuǎn)陰卻需要較長時間。

甲亢的停藥指征包括以下幾點：

①甲亢癥狀緩解，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善；②T3、T4、TSH 正常，TRH 興奮試驗恢復(fù)正常，TSAb 轉(zhuǎn)為陰性；③療程達(dá)到 2 年以上；④藥物維持劑量小。達(dá)不到上述要求者，應(yīng)延長抗甲狀腺藥物的療程，甚至終身用藥，或改用放射性碘 131 或手術(shù)治療。停藥后復(fù)發(fā)者可再用抗甲狀腺藥物治療，或改用放射性碘 131 或手術(shù)治療。

甲亢治療過程中需要監(jiān)測的指標(biāo)

甲亢患者在治療過程中，每隔 2～4 周應(yīng)做一次甲狀腺功能（T3、T4、TSH）檢測，同時結(jié)合患者甲狀腺腫大及突眼的變化情況來調(diào)整用藥劑量?？辜谞钕偎幬锟蓪?dǎo)致白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可造成粒細(xì)胞缺乏。這種情況大多發(fā)生在患者初次用藥后 2～3 個月或再次用藥 1～2 周后。因此，在開始的「控制階段」，患者每周至少要化驗一次血常規(guī)，以保證安全。

另外，在治療前后均應(yīng)做肝功檢查。如果患者在用藥前就有肝功異常，多半是甲亢本身所致，此時不必停藥，隨著甲亢的控制，肝功可隨之恢復(fù)正常；如果患者用藥前肝功正常，用藥過程中出現(xiàn)肝功異常，則可能是藥物性肝損害，此時應(yīng)更換藥物或改用其它治療方法。

影響甲亢痊愈及復(fù)發(fā)的因素

影響甲亢痊愈及復(fù)發(fā)的因素概括起來有以下兩點：

１、用藥不當(dāng)，療程不足：減藥過快、間斷用藥或停藥過早是導(dǎo)致病情反復(fù)最常見的原因。目前主張在甲狀腺功能恢復(fù)正常后繼續(xù)維持治療 1.5～2 年，復(fù)查 TSAb 轉(zhuǎn)陰后，方可停藥。若 TSAb 陽性，療程還要延長直到完全轉(zhuǎn)陰，這樣才不容易復(fù)發(fā)。據(jù)觀察，大于一年半的「長程」治療，甲亢的治愈率為 60%，小于六個月的「短程」治療，甲亢的治愈率僅為 40%。

2、強(qiáng)烈的精神刺激、嚴(yán)重感染、過度勞累、妊娠等應(yīng)激狀態(tài)及高碘飲食也是引起甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。

此外，甲亢的復(fù)發(fā)與年齡、性別也有一定關(guān)系。一般來說，年輕患者和男性患者比年老患者和女性患者更容易復(fù)發(fā)。

本文作者：山東省濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師 王建華