子宮肌瘤相關知識

　　多數(shù)罹患子宮肌瘤的女性無任何不適癥狀，多在例行體檢或影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。子宮肌瘤也可出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，如月經(jīng)異常（例如月經(jīng)過多、月經(jīng)不規(guī)則及月經(jīng)周期延長），缺鐵性貧血，壓迫癥狀（例如盆腔墜脹感或盆腔痛、壓迫癥狀）及生育相關問題。有癥狀的子宮肌瘤會影響女性的生活質(zhì)量及生育能力。一項大樣本的研究調(diào)查了來自8個國家的21000多名女性，其中包括2500名加拿大女性，上述不適癥狀會對患者的性生活（43%），工作（28%），人際關系及家庭（27%）產(chǎn)生不良影響。

　　加拿大對11880名年齡在20至49歲的女性進行了普查，子宮肌瘤的發(fā)病率約為12.0%，復發(fā)性子宮肌瘤約占3.2%。癥狀程度達到中到重度者嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至喪失了生育能力。

　　子宮肌瘤是世界范圍內(nèi)最常見的子宮切除術指征，加拿大占到了30%，除外剖宮產(chǎn)，子宮切除術排在女性手術的第二位。在加拿大，45歲以上的女性每4個人就有一個人接受子宮切除術，會帶來比較高的術后病率、死亡率，從而增加衛(wèi)生系統(tǒng)的支出。因此子宮肌瘤的對社會和經(jīng)濟的影響不容忽視。

　　總結

　　1、子宮肌瘤是常見病，50歲女性發(fā)病率可達70%，其中20%－50%有癥狀者可以對加拿大的社會及經(jīng)濟產(chǎn)生一定影響。（II-3）

　　子宮肌瘤的細胞呈中度水平增生，生長依賴卵巢分泌的雌孕激素，因此多數(shù)子宮肌瘤會在絕經(jīng)后萎縮。體內(nèi)高水平雌二醇可以通過雌激素α受體增加孕激素受體的數(shù)量。纖維組織通過孕激素受體對卵巢分泌的孕激素發(fā)生反應。孕激素及其受體可促進細胞分裂、生長，還可以促進細胞外基質(zhì)的形成，因此孕激素及其受體對于子宮肌瘤的形成和長大是必不可少的。如孕激素及其受體缺失，單純雌激素及其受體不能促進肌瘤生長。

　　子宮肌瘤可以單個生長，也可以多發(fā)，大小不等，生長位置及血液供應多變。根據(jù)生長部位，子宮肌瘤通常被分為3類：漿膜下子宮肌瘤（向子宮外生長），肌壁間肌瘤（在子宮肌層內(nèi)生長），粘膜下肌瘤（向子宮腔內(nèi)生長）。FIGO最近提出了一個更詳細的分類系統(tǒng)（詳見圖1）。

　　圖1子宮肌瘤FIGO分類系統(tǒng)12

　　子宮肌瘤發(fā)病的危險因素包括：未生育，月經(jīng)來潮較早，行經(jīng)次數(shù)增加，月經(jīng)失調(diào)病史，家族遺傳史，非洲后裔，肥胖，年齡（發(fā)病高峰期在40－50歲）。內(nèi)科合并癥如高血壓、糖尿病等都會增加罹患子宮肌瘤的危險。

　　臨床表現(xiàn)

　　子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)多樣，治療方法和目的須根據(jù)臨床實際個體化選擇。

　　子宮肌瘤最常見的癥狀是異常子宮出血（AUB），檢索已發(fā)表的關于子宮肌瘤切除術的研究發(fā)現(xiàn)，嚴重子宮出血者約占30%。子宮肌瘤相關性異常子宮出血的機制尚不清楚。通過干擾子宮內(nèi)膜可止血似乎能證明異常子宮出血與子宮內(nèi)膜面積增加及血管收縮功能失調(diào)有關。臨床醫(yī)生治療子宮肌瘤導致的異常子宮出血可遵循SOGC關于AUB的臨床管理指南。

　　盆腔痛發(fā)病率較低，多是由于子宮肌瘤顯著變性，扭轉(zhuǎn)，同時合并子宮腺肌癥或/和子宮內(nèi)膜異位癥。子宮肌瘤較大時可出現(xiàn)盆腔墜脹感、腸道功能失調(diào)、膀胱壓迫癥狀如尿頻、尿急。手術治療子宮肌瘤前應對泌尿系癥狀進行評估，以排除其他可能導致泌尿系異常的疾病?；加?a href='http://www.genefish.cn/jb/zgjl'>子宮肌瘤的女性絕經(jīng)后出現(xiàn)新發(fā)作的盆腔痛和/或陰道流血，或絕經(jīng)后新發(fā)的子宮肌瘤應警惕子宮平滑肌肉瘤可能。

　　子宮肌瘤與生育

　　2015年春天發(fā)表新的SOGC指南將詳細闡述其他原因不孕癥患者合并子宮肌瘤的管理策略。

　　妊娠合并子宮肌瘤

　　子宮肌瘤在孕婦人群中的發(fā)病率取決于超聲研究報告的質(zhì)量，種族及孕婦的年齡。最近的一項超聲研究報道非裔美國女性發(fā)病率為18%，白人的發(fā)病率為8%，西班牙裔為10%。

　　多數(shù)超聲研究報告發(fā)現(xiàn)妊娠期子宮肌瘤的體積會保持原來的大小，有些甚至會變小。2011年的一篇文章報告，超聲隨診171例合并子宮肌瘤的妊娠婦女至分娩后，子宮肌瘤消失者占36%，子宮肌瘤體積變小者占79%。還有一篇文獻報道妊娠期間子宮肌瘤體積會明顯增加。

　　幾個大關于超聲和診療記錄的回顧性研究報道了子宮肌瘤對妊娠結局的影響。2008年發(fā)表的一篇Meta分析發(fā)現(xiàn)妊娠合并子宮肌瘤者，胎位異常的發(fā)生率增加（OR2.9；CI 2.6-3.2），剖宮產(chǎn)率升高（OR3.7；CI 3.5-3.9），早產(chǎn)發(fā)生率增加（OR1.5；CI 1.3-1.7）。2010年一項包括72000名孕婦的研究報道前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破、胎齡小于34周的早產(chǎn)、死胎等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率比值比有顯著差異，但差異均小于2%，因此無明顯相關性。由此認為合并子宮肌瘤的孕婦產(chǎn)前應嚴密隨訪，尤其是肌瘤體積較大者，多不會導致不良妊娠結局。

　　傳統(tǒng)的教科書認為妊娠期行子宮肌瘤切除術時止血困難，因此不推薦妊娠期和分娩期行子宮肌瘤切除術，除非患者癥狀明顯或有蒂的子宮肌瘤。然而大量的病例對照研究表明妊娠期或剖宮產(chǎn)術中行子宮肌瘤切除術對妊娠結局無不良影響，因此如臨床需要建議行子宮肌瘤切除術。

　　子宮肌瘤惡變

　　平滑肌肉瘤

　　臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)有癥狀或無癥狀的盆腔腫瘤后，無論是醫(yī)生還是患者都會關注腫瘤是否會發(fā)生惡變。一篇綜述回顧了1950年至1993年間6815例行子宮肌瘤切除術患者，僅有18例（0.26%）術后診斷為子宮平滑肌肉瘤。在子宮肌瘤生長比較快的亞群中，平滑肌肉瘤的發(fā)病率與前者也僅有0.27%?；诖?，子宮肌瘤生長迅速似乎不是肉瘤樣變的預兆，但是絕經(jīng)后子宮肌瘤生長迅速或出現(xiàn)癥狀應高度懷疑肌瘤惡變。

　　其他病例研究發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌肉瘤的發(fā)病率約為0.22%－0.49%，60歲年齡組發(fā)病率可升高至1%。大多數(shù)近期的綜述報道術前診斷為子宮肌瘤，子宮平滑肌肉瘤的發(fā)生率為1/400（0.25%），與之前的研究一致。

　　盡管宮腔鏡下子宮肌瘤切除術中偶然會發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌肉瘤，但其發(fā)生率較低，僅為0.13%。子宮平滑肌肉瘤是子宮肌瘤發(fā)生惡變還是原發(fā)性的目前尚不明確，目前的主要難題是手術前無法通過影像學或臨床特征鑒別。

　　不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤

　　組織形態(tài)學上，組織學診斷標準及臨床預后相對明確的良性子宮平滑肌瘤和惡性子宮平滑肌肉瘤之間存在一類子宮平滑肌腫瘤。這類平滑肌腫瘤病理學上符合一項或多項惡性腫瘤組織學診斷標準，包括核異型性、細胞分裂象增加、腫瘤細胞凝固性壞死。

　　這類腫瘤通常具備某些惡性特征但不符合所有的惡性診斷標準，因此診斷較困難，不能明確的診斷為良性或惡性。而且，有些腫瘤的生物學行為或臨床預后目前尚不明確。這種不確定會導致治療上的困惑，尤其對于想保留或改善生育能力而行子宮肌瘤切除術的患者。2003年WHO將這些腫瘤命名為“不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤”（STUMP）。

　　其他惡性變

　　子宮其他部位的惡性病變?nèi)纾簩m頸癌、子宮內(nèi)膜癌可表現(xiàn)為AUB；須通過相關的篩查手段予以排除。

　　小結

　　2.子宮肌瘤臨床表現(xiàn)多樣，對臨床診療形成多樣挑戰(zhàn)。（III）

　　3.有生殖需要的子宮肌瘤患者不推薦孕前行子宮肌瘤切除術，除非曾有子宮肌瘤導致妊娠并發(fā)癥病史。（III）

　　4.妊娠期發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，須對母兒進行額外的監(jiān)測。（II-2）

　　推薦

　　1.無癥狀子宮肌瘤患者，如無惡性變征象不推薦行子宮切除術。（III-D）

　　診斷

　　體格檢查：子宮增大，活動度好，重量大約增加300g，或如妊娠12周大小，外形不規(guī)則。

　　超聲（經(jīng)腹，經(jīng)陰道，宮腔造影超聲）在子宮肌瘤的診斷中應用廣泛，主要是因為常見、操作簡單、費用低廉。尤其適用于子宮肌瘤及附件的隨訪觀察。44通過宮腔內(nèi)注入造影劑：生理鹽水或膠質(zhì)，二維或三維超聲可以非常精確的發(fā)現(xiàn)子宮粘膜下肌瘤，敏感性及特異性為98%至100%。有些巨大的子宮肌瘤偶爾會導致腎盂積水，但極少導致完全泌尿道梗阻，臨床意義尚不明確。

　　CT在診斷子宮肌瘤相對位置時價值有限。48MRI是診斷附件及子宮病變最精確的輔助檢查方法，可以詳細測量子宮肌瘤的尺寸、生長部位、數(shù)量、血流灌注及其他類型的子宮病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥或/及子宮腺肌癥。

　　診療

　　多數(shù)子宮肌瘤是無癥狀的，不需要治療。20%－50%臨床癥狀明顯，如：AUB，缺鐵性貧血，壓迫癥狀，和/或生育問題，需要采取治療措施。子宮肌瘤的治療方案須基于患者的癥狀、子宮肌瘤的大小、生長位置，患者的年齡、對生育的意愿，治療方法及經(jīng)驗等采取個體化治療方案。

　　治療方法有：藥物治療、手術治療或兩者聯(lián)合。

　　期待療法

　　前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前期發(fā)現(xiàn)的子宮肌瘤，觀察6個月到3年后3%－7%會發(fā)生退化。多數(shù)子宮肌瘤在絕經(jīng)后會縮小，患者的癥狀會明顯減輕；因此如果癥狀不是很嚴重，圍絕經(jīng)期的女性可選擇觀察。絕經(jīng)后激素替代治療可能會促進已有的肌瘤長大，甚至出現(xiàn)臨床癥狀，但沒有證據(jù)表明會促使新的肌瘤發(fā)生。

　　藥物治療

　　藥物治療子宮肌瘤療效中等，還有副作用，因此直到現(xiàn)在，藥物治療的療效被認為是有限的。作用于受體及基因水平的新型藥物可能會提供更有效的治療方案。

　　由于雌激素在卵泡期可以上調(diào)雌激素與孕激素受體，黃體期孕激素可以促進有絲分裂，所有控制子宮出血的激素治療目的都是調(diào)節(jié)這兩種類固醇激素。

　　口服避孕藥物

　　沒有證據(jù)表明，低劑量的口服避孕藥會促進良性子宮肌瘤的生長，因此子宮肌瘤不是其禁忌癥?？诜茉兴幬锒唐趦?nèi)可以有效的減少月經(jīng)量，可以防止子宮肌瘤繼續(xù)長大。

　　孕酮或左旋炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

　　孕酮是天然或合成的孕激素，對子宮肌瘤的生長有雙重作用。天然孕酮可以提高表皮生長因子水平，表皮生長因子可以促進肌瘤生長。孕酮還可以抑制胰島素樣生長因子－1，從而抑制其生長。孕酮還可以降調(diào)節(jié)肌瘤中的雌激素及孕激素受體，是調(diào)節(jié)肌瘤生物學及生長的另一個機制。無論是天然孕酮還是合成孕酮都可以使子宮內(nèi)膜萎縮，均可以減少子宮肌瘤患者的月經(jīng)量。

　　研究表明，無論是否合并子宮肌瘤，LNG-IUS可以顯著月經(jīng)過多患者的月經(jīng)量和子宮體積。另一個隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)雖然兩組治療失敗率類似，但LNG-IUS組較口服避孕藥物組相比可以有效減少子宮肌瘤相關月經(jīng)過多患者的月經(jīng)量。

　　研究表明，子宮體積如孕16周左右時，亮丙瑞林能有效縮小子宮肌瘤體積，口服炔雌烯醇組效果欠佳，但此研究未包括絕經(jīng)期前患者。

　　垂體促性腺激素釋放激素激動劑

　　GnRH激動劑可以噴鼻、皮下注射或緩釋劑，應用3月后子宮肌瘤的體積通常會縮小50%左右。但是GnRH激動劑僅能應用3－6月，停藥12周內(nèi)肌瘤往往會再次長大。長期應用GnRH激動劑聯(lián)合雌激素反向添加療法尚需進一步研究。有研究表明孕激素反向添加治療對GnRH激動劑的療效有不良影響。

　　手術前應用 GnRH激動劑，可縮小肌瘤體積，改善月經(jīng)過多導致的貧血。

　　垂體促性腺激素釋放激素抑制劑

　　GnRH激動劑通過對GnRH受體降調(diào)節(jié)及脫敏發(fā)揮作用，GnRH抑制劑的作用機制則是傳統(tǒng)的競爭性抑制，其最大優(yōu)點是沒有GnRH激動劑的“點火效應”，起效時間短，療程短。

　　GnRH抑制劑治療子宮肌瘤需進一步研究。

　　雄激素制劑（丹那唑）

　　丹那唑化學結構與17－α乙炔睪酮類似，與天然雄激素，孕激素及糖皮質(zhì)激素競爭受體，從而在下丘腦－垂體－卵巢－子宮軸的不同水平發(fā)揮作用。由于其類雄激素作用，亦可以通過抑制下丘腦分泌促性腺激素來降低雌激素水平，拮抗卵巢激素。

　　丹那唑可以使子宮肌瘤體積縮小20%－25%，但上述報道僅見于隊列研究，目前尚無與對照劑或其他治療方法的隨機對照研究。

　　丹那唑長期療效欠佳，但對子宮肌瘤導致的月經(jīng)過多療效較好。

　　芳香化酶抑制劑（來曲唑）

　　子宮肌瘤細胞中芳香化酶P450高表達，可以合成足夠的雌二醇促進肌瘤細胞自身生長。芳香化酶抑制劑可以明顯抑制芳香化酶的活性，抑制肌瘤生長。

　　來曲唑是芳香化酶抑制劑可以阻止睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素。一項僅包括70例子宮肌瘤患者的研究表明，來曲唑組較GnRH－a組相比，潮熱發(fā)生率顯著降低（0/33和26/27，P