卵巢癌診治指標(biāo)

作為卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物之一，人附睪蛋白 4（HE4）在卵巢癌的早期診斷、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值，在臨床的應(yīng)用也日益廣泛。但在 HE4 臨床使用過(guò)程中，試劑說(shuō)明書提供的參考范圍來(lái)源于國(guó)外人群研究，由于中西方人種的不同，其正常參考值與中國(guó)人群臨床所見存在一定差距，并不完全適合中國(guó)人群，給卵巢癌的診斷和治療帶來(lái)一定困難。

因此，在中國(guó)用大規(guī)模 HE4 臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照年齡段或絕經(jīng)前、后區(qū)分參考值，為臨床提供適合中國(guó)健康人群的 HE4 參考值意義重大。

2012 年 10 月，由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院田亞平教授主持的 HE4 中國(guó)人群參考值多中心研究項(xiàng)目正式啟動(dòng)，包括中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在內(nèi)的 9 家三甲醫(yī)院及腫瘤專科醫(yī)院聯(lián)合開展研究，通過(guò)觀察包括卵巢癌在內(nèi)的良惡性疾病受試者的 HE4 水平，比較觀察 HE4 對(duì)卵巢癌診斷的敏感性和特異性，推動(dòng)中國(guó)人群 HE4 水平參考值范圍的建立，更好地指導(dǎo)中國(guó)臨床醫(yī)生使用 Elecsys？ HE4 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行臨床診療。

2015 年，該多中心、大樣本臨床研究項(xiàng)目總結(jié)文章「人附睪蛋白 4（HE4）中國(guó)人群參考區(qū)間研究」在《Journal of Ovarian Research》（《卵巢研究期刊》）上成功發(fā)表，率先為卵巢癌的篩查及診斷提供了大樣本中國(guó)健康人群的參考值。日前，在 2015 年?yáng)|方檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議期間，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任郭林教授就該研究進(jìn)行了分享解讀，并詳細(xì)闡述了 HE4 在卵巢癌診療與管理中的重要臨床價(jià)值。

Elecsys？ HE4 中國(guó)表觀健康人群參考值出爐，改善卵巢癌臨床管理

該多中心研究共入組樣本 2351 例，覆蓋了 18～95 歲的女性。為確保九大中心研究數(shù)據(jù)可組合共同使用，首先在質(zhì)控環(huán)節(jié)將 HE4 高值與低值水平確保在可控范圍內(nèi)，高值與低值分別為 370 pmol/L 和 44.5 pmol/L。同時(shí)，為觀察雌激素及其他腫瘤標(biāo)志物對(duì) HE4 水平的影響，亦對(duì)孕酮（Prog）、雌二醇（E2）和糖類抗原 125（CA125）進(jìn)行了檢測(cè)。

該研究將年齡、妊娠情況、絕經(jīng)狀態(tài)、民族和吸煙史等其他統(tǒng)計(jì)學(xué)信息納入觀察范疇，確認(rèn)其對(duì) HE4 水平的影響，最終建立起 HE4、CA125、Prog 及 E2 四個(gè)指標(biāo)的模型，進(jìn)而幫助對(duì)患者卵巢癌良惡性情況進(jìn)行判斷，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供詳實(shí)的參考數(shù)據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)表觀健康人群總體參考值為 105.10 pmol/L，略低于西方表觀健康女性 HE4 水平（140 pmol/L）。年齡是影響 HE4 水平表達(dá)的重要因素，健康人群中 HE4 水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，在年齡較大（＞70 歲）的患者中，HE4 值升高是正?，F(xiàn)象，因此按照年齡劃分 HE4 參考值范圍具有重要意義。

同時(shí)，絕經(jīng)狀態(tài)是影響表觀健康人群 HE4 水平的另一重要因素，絕經(jīng)前、絕經(jīng)后女性 HE4 水平的參考值分別為 68.96 pmol/L 與 114.90 pmol/L，絕經(jīng)后水平顯著升高。此外，研究發(fā)現(xiàn) Prog 與 E2 均與 HE4 水平呈負(fù)相關(guān)。如果患者年紀(jì)大，Prog 和 E2 水平低，則 HE4 水平高。因此，在實(shí)際操作中，臨床醫(yī)生需了解考慮患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等影響因素，選擇合適的參考值。

在鑒別盆腔腫塊和良惡性腫瘤方面，郭林教授表示：「HE4 在卵巢癌患者中呈非正態(tài)分布，在卵巢相關(guān)良惡性腫瘤中變化明顯，在絕經(jīng)前、絕經(jīng)后均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，隨著患者卵巢癌病情進(jìn)展分期增高，HE4 水平隨之增高。因此，HE4 在鑒別盆腔腫塊、良惡性腫瘤中具有重要的診斷價(jià)值?！?br/>
在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院提供的 297 例研究樣本中，盆腔腫塊患者為 84 例，其中卵巢上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌及良性婦科疾病患者分別為 50 例、10 例及 24 例。通過(guò)觀察比較 HE4 和 CA125 的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)值發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前與絕經(jīng)后 HE4 的靈敏度與特異性均優(yōu)于 CA125，其截?cái)嘀担╟ut-off）為 78.325 pmol/L，以之為截點(diǎn)驗(yàn)證 HE4 在良性疾病中的診斷特異性及在惡性疾病中的診斷靈敏度，證實(shí) HE4 對(duì)婦科良性疾病不會(huì)產(chǎn)生較大影響，而對(duì)心衰、腎功能障礙可能產(chǎn)生部分影響。

除鑒別診斷腫瘤良惡性程度之外，HE4 濃度水平還可反映疾病發(fā)展趨勢(shì)，用于監(jiān)測(cè)卵巢癌患者手術(shù)及化療效果?；颊呤中g(shù)后一周即可檢測(cè) HE4 水平，如治療有效，HE4 水平明顯下降，即可判斷情況緩解和穩(wěn)定；若治療無(wú)效，HE4 水平無(wú)明顯變化或呈現(xiàn)升高，則應(yīng)及時(shí)更換治療方案。與 CA125 的療效判斷相比，HE4 變化幅度更大，對(duì)卵巢癌患者預(yù)后判斷更為有效。

關(guān)于 HE4 的檢測(cè)頻率，郭林教授建議：「手術(shù)后一年內(nèi)，每三個(gè)月一次，術(shù)后兩年至三年則每年進(jìn)行兩次檢測(cè)，術(shù)后三年以上建議每年檢測(cè)一次。如檢測(cè)發(fā)現(xiàn) HE4 水平輕微升高，提示可能有復(fù)發(fā)跡象，建議患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，確診復(fù)發(fā)時(shí)可及時(shí)治療，增強(qiáng)臨床診治效果?！?br/>
HE4 聯(lián)合 CA125 檢測(cè)及 ROMA 指數(shù)優(yōu)化卵巢癌患者管理

總體而言，HE4 單獨(dú)檢測(cè)的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，聯(lián)合 CA125 檢測(cè)則具有更高靈敏度，并顯著提高陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確率。利用 CA125 和 HE4 的檢測(cè)值建立的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算法（ROMA）可有效輔助評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤，并監(jiān)測(cè)卵巢癌患者治療效果和疾病進(jìn)展。

該多中心研究結(jié)果顯示：絕經(jīng)前與絕經(jīng)后 ROMA 指數(shù)截?cái)嘀捣謩e為 21.181 pmol/L、66.219 pmol/L。根據(jù) ROMA 值可對(duì)盆腔腫塊卵巢癌做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以特異性 75% 為截點(diǎn)對(duì)絕經(jīng)前、絕經(jīng)后婦女進(jìn)行危險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)對(duì)于絕經(jīng)前婦女，≥ 11.65% 為患卵巢上皮癌高風(fēng)險(xiǎn)，< 11.65% 為低風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于絕經(jīng)后婦女，則 ≥ 31.76% 為患卵巢上皮癌高風(fēng)險(xiǎn)，< 31.76% 為低風(fēng)險(xiǎn)。羅氏診斷 ROMA 指數(shù)中文版 APP 已于 2015 年正式上線，通過(guò)輸入患者 HE4 和 CA125 檢測(cè)結(jié)果，即可快速進(jìn)行 ROMA 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為臨床工作帶來(lái)了更多便利。

HE4 檢測(cè)聯(lián)合 CA125 以及 ROMA 指數(shù)可大大提高臨床醫(yī)生卵巢癌診斷準(zhǔn)確性，郭林教授表示：「推薦臨床聯(lián)合使用 HE4 和 CA125 兩種腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷和療效監(jiān)測(cè)，在提高早期卵巢癌診斷的敏感度、減少漏診的同時(shí)，應(yīng)用 ROMA 值更好地評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)卵巢癌患者治療效果和疾病進(jìn)展，及早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善卵巢癌診斷與管理。