Elecsys？ HE4多中心研究發(fā)表 確立中國健康人群HE4參考值

作為卵巢癌血清腫瘤標志物之一，人附睪蛋白4（HE4）在卵巢癌的早期診斷、治療監(jiān)測及預后評估中具有重要的醫(yī)學價值，在臨床的應用也日益廣泛。但在HE4臨床使用過程中，試劑說明書提供的參考范圍來源于國外人群研究，由于中西方人種的不同，其正常參考值與中國人群臨床所見存在一定差距，并不完全適合中國人群，給卵巢癌的診斷和治療帶來一定困難。因此，在中國用大規(guī)模HE4臨床實驗數(shù)據(jù)，按照年齡段或絕經前、后區(qū)分參考值，為臨床提供適合中國健康人群的HE4參考值意義重大。

2012年10月，由中國人民解放軍總醫(yī)院田亞平教授主持的HE4中國人群參考值多中心研究項目正式啟動，包括中國人民解放軍總醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院、福建醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、廈門大學附屬中山醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院及新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院在內的9家三甲醫(yī)院及腫瘤?？漆t(yī)院聯(lián)合開展研究，通過觀察包括卵巢癌在內的良惡性疾病受試者的HE4水平，比較觀察HE4對卵巢癌診斷的敏感性和特異性，推動中國人群HE4水平參考值范圍的建立，更好地指導中國臨床醫(yī)生使用 Elecsys？ HE4檢測結果進行臨床診療。

2015年，該多中心、大樣本臨床研究項目總結文章“人附睪蛋白4（HE4）中國人群參考區(qū)間研究”在《Journal of Ovarian Research》（《卵巢研究期刊》）上成功發(fā)表，率先為卵巢癌的篩查及診斷提供了大樣本中國健康人群的參考值。日前，在2015年東方檢驗醫(yī)學學術會議期間，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科主任郭林教授就該研究進行了分享解讀，并詳細闡述了HE4在卵巢癌診療與管理中的重要臨床價值。

Elecsys？ HE4中國表觀健康人群參考值出爐，改善卵巢癌臨床管理

該多中心研究共入組樣本2,351例，覆蓋了18-95歲的女性。為確保九大中心研究數(shù)據(jù)可組合共同使用，首先在質控環(huán)節(jié)將HE4高值與低值水平確保在可控范圍內，高值與低值分別為370 pmol/L和44.5 pmol/L。同時，為觀察雌激素及其他腫瘤標志物對HE4水平的影響，亦對孕酮（Prog）、雌二醇（E2）和糖類抗原125（CA125）進行了檢測。該研究將年齡、妊娠情況、絕經狀態(tài)、民族和吸煙史等其他統(tǒng)計學信息納入觀察范疇，確認其對HE4水平的影響，最終建立起HE4、CA125、Prog及E2四個指標的模型，進而幫助對患者卵巢癌良惡性情況進行判斷，為臨床應用及進一步研究提供詳實的參考數(shù)據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，中國表觀健康人群總體參考值為105.10 pmol/L，略低于西方表觀健康女性HE4水平（140 pmol/L）。年齡是影響HE4水平表達的重要因素，健康人群中HE4水平隨年齡增長而升高，在年齡較大（＞70歲）的患者中，HE4值升高是正?，F(xiàn)象，因此按照年齡劃分HE4參考值范圍具有重要意義。同時，絕經狀態(tài)是影響表觀健康人群HE4水平的另一重要因素，絕經前、絕經后女性HE4水平的參考值分別為68.96 pmol/L與114.90 pmol/L，絕經后水平顯著升高。此外，研究發(fā)現(xiàn)Prog與E2均與HE4水平呈負相關。如果患者年紀大，Prog和E2水平低，則HE4水平高。因此，在實際操作中，臨床醫(yī)生需了解考慮患者年齡、絕經狀態(tài)等影響因素，選擇合適的參考值。 

在鑒別盆腔腫塊和良惡性腫瘤方面，郭林教授表示：“HE4在卵巢癌患者中呈非正態(tài)分布，在卵巢相關良惡性腫瘤中變化明顯，在絕經前、絕經后均具有統(tǒng)計學意義，同時，隨著患者卵巢癌病情進展分期增高，HE4水平隨之增高。因此，HE4在鑒別盆腔腫塊、良惡性腫瘤中具有重要的診斷價值?！?br/>
在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院提供的297例研究樣本中，盆腔腫塊患者為84例，其中卵巢上皮細胞癌、子宮內膜癌及良性婦科疾病患者分別為50例、10例及24例。通過觀察比較HE4和CA125的實驗室指標檢測值發(fā)現(xiàn)，絕經前與絕經后HE4的靈敏度與特異性均優(yōu)于CA125，其截斷值（cut-off）為78.325 pmol/L，以之為截點驗證HE4在良性疾病中的診斷特異性及在惡性疾病中的診斷靈敏度，證實HE4對婦科良性疾病不會產生較大影響，而對心衰、腎功能障礙可能產生部分影響。

除鑒別診斷腫瘤良惡性程度之外，HE4濃度水平還可反映疾病發(fā)展趨勢，用于監(jiān)測卵巢癌患者手術及化療效果?；颊呤中g后一周即可檢測HE4水平，如治療有效，HE4水平明顯下降，即可判斷情況緩解和穩(wěn)定；若治療無效，HE4水平無明顯變化或呈現(xiàn)升高，則應及時更換治療方案。與CA125的療效判斷相比，HE4變化幅度更大，對卵巢癌患者預后判斷更為有效。關于HE4的檢測頻率，郭林教授建議：“手術后一年內，每三個月一次，術后兩年至三年則每年進行兩次檢測，術后三年以上建議每年檢測一次。如檢測發(fā)現(xiàn)HE4水平輕微升高，提示可能有復發(fā)跡象，建議患者進行影像學檢查，確診復發(fā)時可及時治療，增強臨床診治效果?！?br/>
HE4聯(lián)合CA125檢測及ROMA指數(shù)優(yōu)化卵巢癌患者管理

總體而言，HE4單獨檢測的特異性和陽性預測值較高，聯(lián)合CA125檢測則具有更高靈敏度，并顯著提高陰性預測值和診斷準確率。利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢惡性腫瘤風險計算法（ROMA）可有效輔助評估卵巢癌風險，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤，并監(jiān)測卵巢癌患者治療效果和疾病進展。該多中心研究結果顯示：絕經前與絕經后ROMA指數(shù)截斷值分別為21.181 pmol/L、66.219 pmol/L。根據(jù)ROMA值可對盆腔腫塊卵巢癌做風險評估，以特異性75%為截點對絕經前、絕經后婦女進行危險分層，發(fā)現(xiàn)對于絕經前婦女，≥11.65%為患卵巢上皮癌高風險，