2015卵巢癌治療進(jìn)展回顧（下）

醫(yī)脈通

    2016-01-12

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重要領(lǐng)域的研究進(jìn)步使得卵巢癌患者的生存結(jié)局在過(guò)去的三十年間得到了改善。2015年，這一進(jìn)步趨勢(shì)得以維持，比如在指南依從性、靶向藥物設(shè)計(jì)及分子譜分析方面。Nat Rev Clin Oncol 雜志于2015年12月31日發(fā)表了一篇綜述文章，探討了卵巢癌治療的最新進(jìn)展和最佳治療策略。醫(yī)脈通前期回顧了文章中的指南依從性和靶向治療進(jìn)展，今天我們來(lái)看下卵巢癌免疫治療及基因組分析進(jìn)展。

前期報(bào)道：2015卵巢癌治療進(jìn)展回顧（上）

免疫治療

卵巢癌是典型的免疫抑制性腫瘤，有很多理由讓科學(xué)家相信，卵巢癌是可以進(jìn)行免疫治療的：卵巢癌細(xì)胞表達(dá)癌癥特異性抗原，在免疫治療后可以引起自發(fā)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，也與各種各樣的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）相關(guān)。TIL的存在和特征是卵巢癌患者顯著的預(yù)后因子。在過(guò)去的40年里，若干個(gè)免疫靶向策略只是稍稍顯示出臨床活性，但是最近免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了免疫腫瘤學(xué)的新紀(jì)元。

在去年發(fā)表的一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，Hamanishi等人在復(fù)發(fā)的鉑類耐藥的卵巢癌患者中評(píng)估了其中一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，抗PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白1）抗體nivolumab，研究者評(píng)估了兩種治療劑量下12個(gè)月治療的效果，主要研究終點(diǎn)為最好總RECIST緩解。

整體來(lái)看，患者對(duì)兩個(gè)劑量均具有良好的耐受性。20例患者中有8例患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件，但是只有2例患者終止了治療?；颊叩牟涣挤磻?yīng)情況與這種藥物在多種腫瘤類型中的不良反應(yīng)情況相一致。3例患者表現(xiàn)出客觀緩解率（15%）。2例患者表現(xiàn)出完全緩解（CR），其中1例患者為卵巢透明細(xì)胞癌，這種類型的卵巢癌是化療難治性病理類型。正如在其他腫瘤類型中報(bào)道的那樣，PD-1配體1（PD-L1）表達(dá)與ORR沒(méi)有相關(guān)性。與我們?cè)谶@項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)化療的預(yù)期相比，15%的緩解率可能不是很出色，但是這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果為卵巢癌的免疫治療效果提供了原理證明。此外，這項(xiàng)研究的CR不同尋常。這項(xiàng)試驗(yàn)全面引發(fā)了幾乎每個(gè)卵巢癌治療領(lǐng)域中免疫靶向治療應(yīng)用的新研究。

基因突變分析

對(duì)于所有接受化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者最終均會(huì)產(chǎn)生藥物耐藥性。科學(xué)家對(duì)這種現(xiàn)象的產(chǎn)生原因和管理策略仍然不清楚。比如之前的臨床試驗(yàn)描述了科學(xué)家在提供更好治療機(jī)會(huì)方面做出的努力。不過(guò)，目前缺乏經(jīng)治療確認(rèn)的生殖細(xì)胞系或體細(xì)胞基因組生物標(biāo)志物的指導(dǎo)，這些治療策略被認(rèn)為是“漫無(wú)目的”的。若干項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與復(fù)發(fā)疾病患者較差治療效果有關(guān)的預(yù)后因子，但是仍然缺乏對(duì)基因異常的綜合性分析（由于化療的選擇性壓力會(huì)導(dǎo)致基因異常）。

在2015年，Patch和同事對(duì)114個(gè)來(lái)自92例高分級(jí)卵巢癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行了深度測(cè)序，發(fā)表了第一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的全面基因組特征分析；這些樣本來(lái)自原發(fā)性難治疾病患者（13%）、原發(fā)耐藥疾病患者（40%）和原發(fā)化療敏感疾病患者（47%），其中28%的患者為獲得型耐藥疾病。

正如預(yù)期那樣，錯(cuò)義突變和截?cái)郥P53突變是最常見(jiàn)基因異常，其次是影響同源重組DNA修復(fù)基因（BRCA1/2[43%]和RAD51B[3%]）的失活生殖細(xì)胞系或體細(xì)胞突變?；驍嗔逊治鲲@示，NF1和RB1突變頻率比預(yù)期高得多（分別為20%和18%）。RAD51B、PTEN和CCNE1的變異與上述基因變異類似，這些基因變異似乎是造成原發(fā)性難治和耐藥疾病類型的原因。對(duì)獲得性耐藥的患者的樣本分析識(shí)別了其它一些分子事件。盡管有這些有趣和新穎的發(fā)現(xiàn)，不過(guò)“確鑿的證據(jù)”并未發(fā)現(xiàn)。與原發(fā)性疾病中的發(fā)現(xiàn)一致，復(fù)發(fā)疾病患者不太可能與可靠的、可利用的點(diǎn)突變有關(guān)。不幸的是，這些基因變異的發(fā)生頻率低，提示發(fā)展有效的僅僅基于基因組分析的卵巢癌個(gè)體化治療的機(jī)會(huì)是十分有限的。

2015年大部分卵巢癌相關(guān)研究的選擇具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槟壳昂茈y理解卵巢癌變異圖譜的影響。不過(guò)，這四項(xiàng)研究確實(shí)提供了研究領(lǐng)域的新見(jiàn)解，有希望推動(dòng)近年來(lái)已經(jīng)取得的成果進(jìn)一步向前發(fā)展，并為未來(lái)研究建立了基礎(chǔ)。