妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積診治

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和血膽汁酸增高為主的病變，可引起孕婦凝血功能異常，及不能預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡。有明顯的地域和種族差異，國內(nèi)上海市、四川省發(fā)病率較高。今天由賀晶教授帶領(lǐng)大家對(duì)其診療指南2015年第二版進(jìn)行解讀?！　?br/>
一、高危因素

1. 年齡>35歲。

2. 有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎。

　　

3. 家族中有ICP者。

　　

4. 前次妊娠為ICP，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率大約40-70%。

　　

二、臨床表現(xiàn)

1. 瘙癢為主要首發(fā)癥狀；初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇延及四肢、軀干、顏面部；瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴(yán)重者引起失眠；70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病在孕30周，少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢；瘙癢大多在分娩后24-48小時(shí)緩解，少數(shù)>1周；不存在原發(fā)皮損，因抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕；皮膚活檢無異常表現(xiàn)。

2. 黃疸，瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度；分娩后1-2周內(nèi)消退。

3. 少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)。

　　

4. 極少數(shù)孕婦體重下降。

　　

5. 極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。

　　

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

1. 膽汁酸系列是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)

1）膽汁酸是膽汁中膽烷酸總稱，甘膽酸是初級(jí)膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標(biāo)準(zhǔn)不一。

2）綜述今年文獻(xiàn)對(duì)膽汁酸系列比較一致的評(píng)價(jià)是：膽汁酸用于評(píng)估ICP嚴(yán)重程度；RCOG指南認(rèn)為肝功能和/或膽汁酸升高就足以支持ICP；甘膽酸測(cè)定穩(wěn)定性差。

2. 肝酶系列

　　

1）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，波動(dòng)在正常值2-10倍；變化與血清膽汁酸、膽紅素變化不平行；分娩后10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。

　　

2）α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評(píng)估肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)；在ICP診斷中敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。

　　

3）α-羥丁酸脫氫酶：研究提示其水平較正常妊娠有顯著性升高；能否作為評(píng)估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見支持研究。

　　

3. 膽紅素系列

　　

血清膽紅素正?；蜉p度升高，平均30-40μmol/L，以直接膽紅素為主。

　　

4. 其他

　　

1）肝炎標(biāo)志物：?jiǎn)渭僆CP者，病毒學(xué)系列檢查陰性。

　　

2）肝臟B超：無意義，強(qiáng)調(diào)不建議常規(guī)檢查。

　　

3）肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對(duì)ICP臨床意義不大。

　　

4）ICP胎盤光鏡及電鏡檢查：胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積；合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內(nèi)無血管生長(zhǎng)，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，使絨毛間腔更加狹窄；胎盤重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤無差異。

　　

四、妊娠期篩查

　　

ICP在部分地區(qū)發(fā)病率較高，且臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展就已經(jīng)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重后果，所以在高發(fā)地區(qū)有篩查必要。

　　

篩查內(nèi)容：產(chǎn)前檢查常規(guī)詢問有無瘙癢，有癥狀者即測(cè)定并跟蹤血膽酸變化；發(fā)現(xiàn)黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測(cè)定總膽汁酸；ICP高危因素者于28-30周測(cè)定血膽酸，測(cè)定結(jié)果正常者3-4周后重復(fù)。

　　

非高發(fā)地區(qū)：一般孕婦32-34周常規(guī)測(cè)定血膽酸，注重產(chǎn)檢時(shí)相關(guān)癥狀的問診。

　　

問診流程：

　

五、臨床診斷

　　

皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無皮疹。

　　

診斷要點(diǎn)：總膽汁酸是診斷可靠指標(biāo)，≥10μmol/L可診斷為ICP；膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常。

　　

瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。

　　

六、疾病嚴(yán)重程度判斷

　　

一致觀點(diǎn)為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有報(bào)道總膽汁酸每升高1μmol/L，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加1-2%。

　　

而發(fā)病孕周、瘙癢程度和時(shí)間、膽酸水平、肝酶、膽紅素水平，均不能作為獨(dú)立因素預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒結(jié)局。

　　

七、治療

1. 目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改善肝功能，延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。

2. 孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，至少每周復(fù)查一次直至分娩，對(duì)程度特別嚴(yán)重的縮短檢測(cè)間隔。

　　

3. 胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)：

　

1） 胎動(dòng)：評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)最簡(jiǎn)便、客觀、及時(shí)的方法。

　　

2）NST：在ICP的研究結(jié)果不一致。推薦孕32周后，每周一次，重度者每周2次；注意NST具有局限性；產(chǎn)程初期OCT對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測(cè)價(jià)值。

　　

3） 臍動(dòng)脈血流分析：對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義。

　　

4） B超生物物理評(píng)分：臨床難于做出確切判斷時(shí)選用，為瞬間指標(biāo)，敏感性、特異性有限。

　　

4. 處理：

　　

1） 一般處理：低脂飲食；適當(dāng)休息，增加胎盤血流量，計(jì)數(shù)胎心、胎動(dòng)；重視其他不良產(chǎn)科因素治療，如子癇前期、妊娠期糖尿病。

　　

2） 熊脫氧膽酸（ursodeoxycholic acid ,UDCA）

　　

現(xiàn)有RCT及RCOG2011年指南均支持為一線藥物。

　　

劑量：建議15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不佳，無副反應(yīng)時(shí)，加大劑量1.5-2g/d。胎兒安全性：羊水和氣血蓄積量很低；對(duì)胚胎和畜生幼仔無直接損害；妊娠早期僅個(gè)別報(bào)道，中晚期安全性良好。

　　

3） S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine, SAMe）

　　

療效評(píng)價(jià)：沒有良好循證證據(jù)證明其確切療效（Ⅰ/A），Meta分析顯示該藥可以降低剖宮產(chǎn)率，延長(zhǎng)孕周，建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療（Ⅳ/C）。

　　

劑量：靜脈滴注，每日1g，療程12-14天；口服500mg，BID；重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。

　　

胎兒安全性：未發(fā)現(xiàn)SAMe對(duì)圍產(chǎn)兒毒副作用。

　　

4） 降膽酸聯(lián)合治療

　　

相關(guān)研究報(bào)道樣本量小或組合復(fù)雜，目前尚無經(jīng)典聯(lián)合治療方案。在重癥、進(jìn)展性、難治性ICP，可選用UDCA 250mgTID SAMe 500mgBID靜脈滴注。

　　

5） 輔助治療

　　

護(hù)肝：用于肝酶升高而其他指標(biāo)無異常者，需在降膽酸的基礎(chǔ)上使用，不宜同時(shí)應(yīng)用多種護(hù)肝藥物。

　　

血漿置換：不列入常規(guī)。

　　

維生素K：產(chǎn)前使用減少出血風(fēng)險(xiǎn)，口服10mg/d。

　　

八、產(chǎn)科處理

　　

ICP常發(fā)生無任何先兆胎心消失，選擇最佳分娩方式和時(shí)機(jī)，獲得良好結(jié)局是最終目的。提倡I(xiàn)CP產(chǎn)科處理概念“Active management”（主動(dòng)處理），包括積極ICP管理，使用有效藥物改善病情、延長(zhǎng)孕周、37-38周引產(chǎn)，積極終止妊娠。

1. 終止妊娠需考慮因素

1） 孕周是ICP孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮的主要指標(biāo)

　　

根據(jù)RCOG2011年再版的ICP指南仍然認(rèn)為無充分的證據(jù)證明孕37周前終止妊娠能改善ICP不良妊娠結(jié)局（Ⅱ/B），但可以肯定的是，足月后盡早終止妊娠可以避免繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)的死胎風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于早期發(fā)病的重度ICP，期待治療時(shí)間和終止妊娠時(shí)機(jī)有待商榷。

　　

2） 病情程度

　　

總膽汁酸>40μmol/L是預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局不佳的良好指標(biāo)，胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強(qiáng)調(diào)發(fā)現(xiàn)異常隨時(shí)終止。

　　

3） 胎兒指標(biāo)

無證據(jù)證明死胎與監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常相關(guān)性（Ⅱ/B）。

　　

總之，需結(jié)合孕周、病程、程度、治療趨勢(shì)、實(shí)力，遵循個(gè)體化評(píng)估原則。

　　

www.genefish.cn終止妊娠的時(shí)機(jī)

　　

輕度：孕39周左右。

　　

重度：大于36周。

　　

重度無好轉(zhuǎn)或加重者：孕34-37周。

　　

重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，視具體情況而定。

　　

重度ICP伴先兆早產(chǎn)且保胎無效或可疑胎兒宮內(nèi)窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。

　　

3. 分娩方式

　　

1） 陰道分娩

　　

指征：輕度ICP，