慢性蕁麻疹的治療策略

2018版EAACI/GA2LEN/EDF/WAO慢性蕁麻疹指南解讀 歐洲過敏與臨床免疫學會（EAACI）/全球過敏與哮喘歐洲網(wǎng)絡（GA2LEN）/歐洲皮膚病論壇（EDF）/世界過敏組織（WAO）聯(lián)合編寫慢性蕁麻疹診療指南，于2018年初發(fā)表于Allergy雜志。這里，重點對其中的治療部分進行簡要解讀。 一、概述及分類 蕁麻疹的主要特征為風團和/或血管性水腫。依據(jù)病程分為急性蕁麻疹，慢性蕁麻疹。急性蕁麻疹病程≤6周。慢性蕁麻疹病程>6周。蕁麻疹的診斷并不困難，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)和病史基本可以做出診斷。 慢性蕁麻疹分類

二、蕁麻疹的管理 1.蕁麻疹治療的目標是治愈，也即風團、血管性水腫完全消失。 2.慢性蕁麻疹的治療方法包括： a. 確定和消除可能的誘因； b. 回避誘發(fā)加重的因素； c. 誘導耐受； d. 使用藥物阻止肥大細胞介質(zhì)的釋放和/或肥大細胞介質(zhì)的效應，減輕癥狀。 3. 確定和消除可能的誘因以及回避誘發(fā)因素 消除潛在的誘因前提條件是精確的診斷。然而，慢性蕁麻疹病因的鑒定在大多數(shù)病例中是十分困難的。例如，感染可能是誘因、加重的因素或無關。慢性蕁麻疹誘因的唯一確定證據(jù)是去除可能誘因后癥狀完全消失，而且進行雙盲激發(fā)試驗后癥狀再次出現(xiàn)。 3.1 藥物 當懷疑藥物引起蕁麻疹，則應當停用該藥物或用其他類型藥物替代。藥物引起的非過敏性反應（比如非甾體類抗炎藥）不能單獨引起蕁麻疹，但可以加重已經(jīng)存在慢性蕁麻疹，這種情況下停用藥物只對部分患者有效。 3.2 物理性刺激 對于慢性誘發(fā)性蕁麻疹，避免物理性刺激是有效的，但大多數(shù)情況較難做到。例如，對于壓力性蕁麻疹和皮膚劃痕癥的患者，壓力是以單位面積來計算的，因此增加重袋子的提手面積對于壓力性蕁麻疹可能有效，而減少摩擦對于皮膚劃痕癥患者可能有效。但是，很多患者相關的物理刺激的閾值很低，因此完全避免這些物理因素實際上是不太可能。 3.3 消除感染因素 慢性蕁麻疹常常與各種炎癥或感染性疾病有關。這種感染應當進行適當?shù)闹委煟ㄒ恍┪改c道的感染比如幽門螺桿菌或鼻咽部的慢性感染。 3.4 減輕身體和精神上的壓力 盡管身體和精神上的壓力誘導蕁麻疹加重的機制不明，但證據(jù)表明疾病活動度和嚴重程度的確與壓力水平有關。膽堿能性蕁麻疹的癥狀可由壓力所誘發(fā)加重。 3.5 減少功能性自身抗體 通過血漿置換的方法來直接減少功能性自身抗體對于一些嚴重蕁麻疹的患者短時間內(nèi)有效。由于缺乏經(jīng)驗和價格昂貴，這種針對自身抗體陽性的慢性蕁麻疹患者的治療方法比其他方法并無優(yōu)勢。 3.6 飲食控制 IgE介導的食物過敏在慢性蕁麻疹是相當少見的。如果確定為食物過敏引起蕁麻疹，則回避特定的食物過敏原，患者癥狀可以在24小時內(nèi)得到緩解。有些慢性蕁麻疹的患者，是由于食物成分或食物添加劑所引起的類過敏反應（非IgE介導的超敏反應）所導致的。 4．誘導耐受 誘導耐受對于某些類型的蕁麻疹有效。比如寒冷性蕁麻疹、膽堿能蕁麻疹和日光性蕁麻疹。通過3天的UV-A沖擊治療對于日光性蕁麻疹有效。但是，誘導耐受的療效只能持續(xù)幾天，因此需要在閾值刺激下進行長期的暴露。但是，對于患者而言誘導耐受和維持常常很難做到。比如，寒冷性蕁麻疹的患者需要每天進行冷水淋浴。 5．控制癥狀的藥物治療 藥物治療的基本原則是完全控制癥狀。另外一個原則為按需足量使用并盡可能少用。藥物種類和療程在疾病病程中依據(jù)病情適當調(diào)整。 控制癥狀的主要治療措施是減輕肥大細胞介質(zhì)比如組胺、血小板激活因子及其他炎癥因子。蕁麻疹的癥狀主要是由于組胺對上皮細胞和感覺神經(jīng)上的H1受體的作用所引起。因此，持續(xù)的應用H1抗組胺藥物對于蕁麻疹治療十分重要（有連續(xù)使用多年的安全記錄）。 然而，其他的肥大細胞介質(zhì)（血小板激活因子、白三烯等）作用于嗜堿性粒細胞、淋巴細胞以及嗜酸性細胞等引起的癥狀，對于抗組胺藥無效而需要糖皮質(zhì)激素才能完全緩解。 抗組胺藥物自1950年代起就用于治療蕁麻疹。第一代抗組胺藥物具有抗膽堿能效應、鎮(zhèn)靜作用以及影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。這些藥物也可影響睡眠、學習和行為。特別是會影響駕駛能力。目前，不論是成年人還是兒童都強烈建議不再使用一代抗組胺藥物。例如異丙嗪、苯海拉明、酮替芬、撲爾敏等一代抗組胺藥都證明是副作用較大的藥物。PET研究表明這些一代抗組胺藥物能透過血腦屏障而作用于中樞神經(jīng)的H1受體，從而直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。 二代抗組胺藥物只有很輕微甚至沒有嗜睡作用，并且無抗膽堿能作用。但是，早期的二代抗組胺藥物，息斯敏和特非拉定需要經(jīng)過肝臟代謝后才具備活性，因此如果與細胞色素P450酶抑制藥物（如酮康唑或紅霉素）合用時則有肝臟毒性。這兩種藥物在大多數(shù)國家已經(jīng)下市了，我們建議避免使用。 新型的二代抗組胺藥物，比如西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定、左西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、盧帕他定、比拉斯汀等，為緩解蕁麻疹癥狀的一線治療藥物。 研究表明絕大多數(shù)對于常規(guī)劑量無反應的慢性型蕁麻疹患者在增加劑量時獲益。而最大劑量可為基礎劑量的4倍，在確定4倍劑量無效前，應當使用1-4周來觀察藥物的效果。 因此，常規(guī)劑量的二代抗組胺藥為治療慢性蕁麻疹的一線治療，而增加劑量則為二線治療方法。 6. 抗組胺藥物無效的治療方法 奧馬珠單抗為治療慢性蕁麻疹非常有效并且安全的藥物，包括治療慢性自發(fā)性蕁麻疹以及慢性誘發(fā)性蕁麻疹。奧馬珠單抗可阻止血管性水腫的進展，顯著提高患者的生活質(zhì)量，適合長期治療。而且，當患者停藥復發(fā)后再次使用仍然十分有效。推薦慢性蕁麻疹的治療劑量為每月300mg。 環(huán)孢素A對于肥大細胞介質(zhì)釋放具有中效、直接的作用。安慰劑對照研究以及開放研究都表明環(huán)孢素A聯(lián)合抗組胺藥對于治療慢性蕁麻疹有效，但該藥由于副作用較大并不推薦作為常規(guī)治療。環(huán)孢素A僅推薦用于高劑量抗組胺藥物聯(lián)合奧馬珠單抗無效的患者。不過，環(huán)孢素A相對于長期激素具備更佳的風險/受益比。 一些隨機對照研究評估了白三烯受體拮抗劑的療效。但目前的證據(jù)級別較低。因此，我 們不推薦白三烯受體拮抗劑作為高劑量抗組胺藥物的補充治療。 盡管局部激素在很多過敏性疾病中得到廣泛成功的應用，但對于蕁麻疹而言并沒有太大作用。如果使用全身性糖皮質(zhì)激素，劑量在相當于20-50mg/日的強的松水平，則需要密切監(jiān)測長期應用的副作用。而對于急性蕁麻疹而言，口服糖皮質(zhì)激素療程應該不超過10天。 由于慢性蕁麻疹的嚴重程度可能會有波動，而且可自發(fā)的緩解，因此推薦每3-6月對患 者進行評估以考慮是否繼續(xù)當前治療或者調(diào)整治療。 一些病例報道顯示腫瘤壞死因子α拮抗劑以及靜注免疫球蛋白（IVIG/IGIV）對于治療慢性蕁麻疹的有效性，但僅僅推薦作為最后一種選擇并且需要在專科中心使用。 UV-B，UV-1以及PUVA治療（光照療法）可作為抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹和皮膚劃痕癥在的補充治療，一般療程為1-3個月。 6. 特殊人群的治療 6.1 兒童 強烈建議對于兒童和嬰幼兒不使用一代抗組胺藥物。僅推薦有效性和安全性得到保證的抗組胺藥，比如西替利嗪、地氯雷他定、非索菲拉定、左西利替嗪、盧帕他定、比拉斯汀以及氯雷他定等。另外，二代抗組胺藥選擇需要考慮兒童的年齡，比如盡量選擇口服液或者快速崩解片。如同成人一樣，二代抗組胺藥對于兒童蕁麻疹也是一線治療方法，并且可依據(jù)體重和年齡進行增加劑量。 6.2 孕期和哺乳期婦女 通常，孕期婦女應當盡量避免使用任何系統(tǒng)的藥物，特別是在前三個月。另外一方面，孕期婦女應當盡量得到最好的治療。然而，孕期蕁麻疹患者治療的安全性還缺乏系統(tǒng)性的研究。不過，至今還沒有因孕期蕁麻疹服用抗組藥物導致出生缺陷的病例報道?？紤]到安全性，推薦的二代抗組胺藥物為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪。所有的抗組胺藥物滲透到乳汁中的濃度極低，但仍然不推薦一代抗組胺藥物。 在孕期需要謹慎考慮抗組胺藥的加量，因為目前無相關的安全性研究。研究表明孕期使用奧馬珠單抗是安全的，目前尚無致畸性的報道。環(huán)孢素盡管無致畸性，但是在動物模型存在胚胎毒性并且與早產(chǎn)、出生后低體重有關。 三、慢性蕁麻疹推薦的治療策略流程：

四、小結(jié) 慢性蕁麻疹是過敏反應科較為常見的疾病，患者經(jīng)常處于復發(fā)-控制-再復發(fā)的循環(huán)怪圈，而且找不到原因。今年新版的歐洲指南明確指出慢性蕁麻疹的治療目標是徹底控制癥狀，而且是有法可循的。目前，大多數(shù)抗組胺藥的常規(guī)用法為每天一片，對于輕中度慢性蕁麻疹患者是完全足夠的。但是對于復發(fā)性、較頑固的蕁麻疹經(jīng)常無效。這時，一些患者寄希望于激素，比如強的松，醫(yī)生也推薦這樣的療法，但是激素的副作用是明顯的，特別是在長期使用的情況下。這時，我們不妨讓患者加量使用抗組胺藥。不論是臨床實踐還是研究都表明，二代抗組胺藥是十分安全的選擇，新版指南推薦最大可用到常規(guī)劑量的4倍。由于這屬于超說明書用藥，國內(nèi)的醫(yī)生還是存在一些顧慮，通常的做法是讓患者同時服用兩種不同類型的抗組胺藥物，有時效果也不錯，但缺乏很明確的循證醫(yī)學研究數(shù)據(jù)。另外，我們看到指南推薦對于抗組胺藥加量還無效的少部分患者直接推薦使用奧馬珠單抗。北京大學一醫(yī)院的趙作濤教授對于這種治療十分有經(jīng)驗，筆者有幸聽了幾次趙教授的講座，很受益。奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹，一方面是與游離的IgE結(jié)合，另外一方面是減少肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面的FcξRI受體，最終能穩(wěn)定肥大細胞膜，減少各種炎癥介質(zhì)的釋放而起到治療作用。而治療慢性蕁麻疹的奧馬珠單抗的劑量，是不需要依據(jù)患者總IgE水平來確定的，原因就在于奧馬珠單抗治療蕁麻疹的主要機制是穩(wěn)定肥大細胞膜。歐洲指南推薦劑量為每月300mg。對于極少數(shù)大劑量的抗組胺藥物聯(lián)合奧馬珠單抗治療還無效的頑固蕁麻疹患者，指南推薦加用環(huán)孢素進行治療。對于特殊人群如兒童、孕期或哺乳期的婦女，盡量減少用藥是最佳選擇，但是總體來說二代抗組胺藥物、奧馬珠單抗是相對安全的治療方法。當然，一代抗組胺藥在任何情況都是強烈建議不使用的。 參考文獻： www.genefish.cn，www.genefish.cn，www.genefish.cn EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification, diagnosis and management of www.genefish.cn. 2018;73:1393–1414.