神經(jīng)病理性疼痛治療原則和策略

作者：高崇榮 盧振和 

神經(jīng)病理性疼痛 (NP) 是人類(lèi)最難治療的疾病之一，自 IASP NeuPSIG 和 EFNS 藥物治療指南發(fā)表以來(lái)，對(duì) NP 藥物治療的方向、步驟和方法逐漸明朗，但目前多數(shù)治療效果仍不令人滿意。2013 年，NeuPSIG 推薦的“神經(jīng)病理性疼痛介入治療管理，同樣也提出其在 NP 的治療效果上多數(shù)證據(jù)還不足或質(zhì)量不高，需繼續(xù)研究。中國(guó)疼痛學(xué)會(huì)發(fā)表的“新共識(shí)”，對(duì)我國(guó) NP 的診治水平提高將起到規(guī)范化推動(dòng)作用。

回顧過(guò)去的臨床實(shí)踐，我們認(rèn)識(shí)到對(duì)保護(hù)感覺(jué)神經(jīng)的治療新理念、治療原則與策略有必要進(jìn)行深入評(píng)估；效果更好、副作用更少的藥物運(yùn)用策略必須繼續(xù)探索；對(duì)保護(hù)感覺(jué)神經(jīng)的微創(chuàng)介入方法必須進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) (RCT) 研究。

1 神經(jīng)病理性疼痛的治療原則

治療神經(jīng)病理性疼痛，“新共識(shí)”提出了四大治療原則：①早期干預(yù)，積極對(duì)因治療；②有效緩解疼痛及伴隨癥狀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)；③酌情配合康復(fù)、心理、藥物等綜合治療；④恢復(fù)機(jī)體功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量。這些原則對(duì)提高 NP 治療效果具有普遍指導(dǎo)意義。

1.1 病因診斷是治療方案制訂的基礎(chǔ)

NP 診斷并非易事，藥物早期干預(yù)從發(fā)病原因或潛在發(fā)病機(jī)制著手較為困難。許多 NP 患者開(kāi)始時(shí)似乎找不到明確的神經(jīng)損傷原因，尤其是緩慢發(fā)病者。故病史和體檢（特別是感覺(jué)系統(tǒng)檢查）是病因診斷的關(guān)鍵。因此，遇到無(wú)法解釋的 NP 患者需要特別細(xì)致詢問(wèn)病史，并結(jié)合感覺(jué)神經(jīng)徑路檢查和特異性檢查，有助找到神經(jīng)損傷的原因和位置。如何確診神經(jīng)病理性疼痛，“新共識(shí)”引用 2008 年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)推薦的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)具有現(xiàn)實(shí)意義。

1.2 去除病因、保護(hù)神經(jīng)是治療的主要目標(biāo)

“針對(duì)痛因，保護(hù)神經(jīng)”是 NP 治療的新理念，也是制訂 NP 治療方案的主要目標(biāo)，神經(jīng)毀損僅作為最后無(wú)奈的臨時(shí)鎮(zhèn)痛措施。按照 NP 的新定義，導(dǎo)致 NP 的根本原因是外周或中樞軀體感覺(jué)系統(tǒng)損傷或疾病所致，在以藥物為基本治療措施的同時(shí)，針對(duì)性應(yīng)用“疼痛學(xué)科的核心技術(shù)——微創(chuàng)治療方法”，恢復(fù)患者被損傷的外周感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能或免除炎癥刺激，常能去除感覺(jué)神經(jīng)損傷原因或通過(guò)增加神經(jīng)血流、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，可減少或不用鎮(zhèn)痛藥物。

1.3 制訂全面治療方案是提高療效的保障

慢性疼痛分為 NP 與傷害性疼痛兩大類(lèi)。兩類(lèi)疼痛在病因、發(fā)病機(jī)制和癥狀學(xué)及治療方面均有著明確的區(qū)別。全球頸肩腰腿痛發(fā)病率占疼痛疾病的 50%～60%，其中相當(dāng)部分患者屬于 NP，包括頸、腰椎間盤(pán)突出癥或外周神經(jīng)干或神經(jīng)分支卡壓綜合征等。臨床上常遇到的是兩類(lèi)疼痛同時(shí)存在，即混合性疼痛。如果我們?cè)谠\斷上能找到兩者中的主要責(zé)任者 (刺激或壓迫感覺(jué)神經(jīng)的主因) 并采用針對(duì)性微創(chuàng)技術(shù)解除壓迫和刺激以及聯(lián)合藥物保護(hù)神經(jīng)等綜合治療，多數(shù)可得到較好療效并明顯改善患者生活質(zhì)量。對(duì)少數(shù)難治性患者，只要制訂好全面的治療方案，說(shuō)服患者堅(jiān)持治療，平均半數(shù)以上患者仍可能得到中等程度疼痛緩解。

在制訂疼痛的治療方案時(shí)應(yīng)注意：

①每個(gè)治療方案都要個(gè)體化，還要考慮到合并其他疾病；

②藥物指南推薦的大部分 RCTs 是在 DPN 和 PHN 進(jìn)行，對(duì)其他神經(jīng)病理性疼痛的預(yù)期效果只有一定的參考價(jià)值；

③有些疼痛治療難度很大，如中樞性疼痛和艾滋病毒有關(guān)的疼痛；

④治療過(guò)程，對(duì)疼痛程度和特征以及副作用應(yīng)加以監(jiān)測(cè)；

⑤用第一線藥物沒(méi)有療效，則應(yīng)更換另一類(lèi)第一線藥物或加二線藥物；

⑥如果疼痛有部分緩解，可補(bǔ)充輔助藥或聯(lián)合用藥；

⑦由于患者的個(gè)體差異性，治療期間應(yīng)隨時(shí)根據(jù)療效和副作用，不斷修正治療方案。

2 神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療策略

“緩解疼痛，保證睡眠”是治療疼痛的重要措施，也是 NP 藥物治療的基本策略。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用藥物改善患者睡眠，減少患者的緊張與焦慮，使神經(jīng)組織及其周?chē)难鞯玫奖ＷC，堆積的炎癥物質(zhì)才能減少，疼痛程度方能減輕。同時(shí)，根據(jù) NP 癥狀、病程與感覺(jué)神經(jīng)損傷位置的一些關(guān)系，針對(duì)性地選擇藥物，具有起效較快、副作用較少和患者依從性較好的優(yōu)點(diǎn)。

2.1 針對(duì)疼痛的不同性質(zhì)選擇用藥

①癲癇樣、閃電樣、刀割樣劇痛：是 NP 中最嚴(yán)重的疼痛，如典型的三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛等。此類(lèi)疼痛，多為神經(jīng)纖維異常放電。鈉通道阻滯劑卡馬西平是抑制外周神經(jīng)沖動(dòng)的最有效藥物，也可選用起效較快的鈣離子通道阻滯劑普瑞巴林。

②針刺樣痛、燒灼樣痛、觸誘發(fā)痛：可能是交感神經(jīng)與感覺(jué)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞之間產(chǎn)生了耦連，與交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素調(diào)控的中小血管、皮膚豎毛肌等組織興奮異常增高有關(guān)。臨床上選用鈣離子通道阻滯劑如普瑞巴林、加巴噴丁或阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑如曲馬多、羥考酮等有較好鎮(zhèn)痛效果。但治療需一段較長(zhǎng)時(shí)間，主張使用控釋劑型。

2.2 針對(duì)病程的不同階段用藥

在 NP 的不同時(shí)期有著各自的病理生理特點(diǎn)，需針對(duì)不同的階段選用不同的鎮(zhèn)痛藥物。在創(chuàng)傷急性期，選用一些非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥。如帶狀皰疹、椎間盤(pán)突出、神經(jīng)挫傷等 NP 急性期，消炎消腫是最有力的鎮(zhèn)痛措施之一。慢性期，如 PHN 治療后疼痛逐漸緩解，但在損傷神經(jīng)支配的皮區(qū)余留下一些很不舒適的感覺(jué)。此類(lèi)患者往往合并有抑郁癥，可用鈣離子通道阻滯劑普瑞巴林聯(lián)合精神類(lèi)藥物，或加用神經(jīng)反饋性調(diào)控療法，幫助患者加快渡過(guò)神經(jīng)修復(fù)期的功能紊亂。

2.3 聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛

越來(lái)越多的研究結(jié)果提示，單純應(yīng)用神經(jīng)遞質(zhì)理論或單用炎癥、免疫反應(yīng)理論并不能完全解釋 NP 的復(fù)雜機(jī)理。治療上單一藥物或單一靶點(diǎn)治療往往效果不佳，需針對(duì)具體病情選用一種或兩種以上藥物聯(lián)合 (多靶點(diǎn)協(xié)同或相加作用) 治療。例如低劑量加巴噴丁和緩釋嗎啡聯(lián)合治療 PHN 或 DPN，比單一用藥有更好的效果。

前瞻性多中心研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用羥考酮緩釋劑和普瑞巴林，與任何一種單獨(dú)用藥相比，在較小劑量就能獲得更好的疼痛緩解和生活質(zhì)量改善及更好耐受性。然而，聯(lián)合藥物組合的選擇及劑量的調(diào)節(jié)還有待臨床大量隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)。

3 微創(chuàng)技術(shù)是挑戰(zhàn)神經(jīng)病理性疼痛治療難題的希望

Dworkin 等最近指出，藥物與非介入性治療 NP 的療效往往欠佳。臨床實(shí)踐顯示，微創(chuàng)介入治療?？赏Ｖ够蚪档透杏X(jué)神經(jīng)繼續(xù)遭受損傷性刺激；感覺(jué)神經(jīng)的卡壓被松解或改善了病變神經(jīng)的血流時(shí)，疼痛可戲劇性地消失和 NP 可能被治愈。

3.1 微創(chuàng)技術(shù)是治療神經(jīng)病理性疼痛的主要手段

微創(chuàng)技術(shù)可干預(yù)或消除感覺(jué)神經(jīng)損傷原因，阻斷神經(jīng)異常刺激傳入大腦皮層，是減少鎮(zhèn)痛藥甚至停用藥物的重要策略。尋找感覺(jué)神經(jīng)損傷位置，降低其炎癥或異常沖動(dòng)的發(fā)放，是從源頭上治療 NP。疼痛科醫(yī)生應(yīng)遵循“軀體感覺(jué)”這個(gè)新概念，以“針對(duì)痛因，保護(hù)神經(jīng)”為主要目標(biāo)，在疼痛的藥物或微創(chuàng)技術(shù)之間比較利弊，尤其在綜合使用各科已證明有效的傳統(tǒng)辦法仍無(wú)效或不能耐受藥物副作用時(shí)，適時(shí)地選擇微創(chuàng)介入治療，?？扇コ绊戃|體感覺(jué)系統(tǒng)病因，突破 NP 療效。

3.2 微創(chuàng)介入治療促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)

現(xiàn)代基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示，酸性物質(zhì)是刺激感覺(jué)神經(jīng)致痛的主要因素之一。組織局部缺血缺氧，產(chǎn)生大量酸性炎癥物質(zhì)，刺激感覺(jué)神經(jīng)誘發(fā)致痛和傳導(dǎo)異常，最終導(dǎo)致大腦皮層不愉快情緒反應(yīng)。臨床實(shí)踐顯示，當(dāng)松解了感覺(jué)神經(jīng)卡壓的原因或改善了病變神經(jīng)的血流時(shí)，就如椎間盤(pán)突出癥、腕管綜合征那樣，疼痛可戲劇性消失或 NP 可能被治愈。

3.3 治療神經(jīng)病理性疼痛的微創(chuàng)技術(shù)分類(lèi)與選擇：神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的范圍幾乎遍及全身，因而與其治療相關(guān)的微創(chuàng)介入治療的種類(lèi)眾多，一般可分為兩類(lèi)：①針對(duì)病因的微創(chuàng)治療，包括部分神經(jīng)阻滯、神經(jīng)卡壓的松解、椎體成形術(shù)和椎間盤(pán)的微創(chuàng)介入治療；②針對(duì)累及神經(jīng)的微創(chuàng)介入，包括部分神經(jīng)阻滯、三叉神經(jīng)痛的射頻熱凝等神經(jīng)毀損、神經(jīng)電刺激（外周神經(jīng)、脊髓和腦神經(jīng)電刺激）和藥物輸注裝置植入等。

基于目前證據(jù)的數(shù)量及質(zhì)量，NeuPSIG 建議對(duì)以下四種 NP 介入治療作了一般推薦：

①硬膜外腔注射用于治療帶狀皰疹；

②注射類(lèi)固醇激素用于治療神經(jīng)根??；

③SCS 用于治療 FBSS；

④SCS 用于治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征一 I 型。

然而，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)廣泛開(kāi)展的微創(chuàng)介入治療正日益提升臨床神經(jīng)病理性疼痛治療的水平，包括射頻、神經(jīng)調(diào)控術(shù)、化學(xué)溶解術(shù)、神經(jīng)阻滯、臭氧療法和保護(hù)神經(jīng)的其他各種新介入方法，較之單純藥物治療效果明顯提高。同時(shí)我們也清醒地認(rèn)識(shí)到，至今許多微創(chuàng)方法仍缺乏大量隨機(jī)對(duì)照臨床證據(jù)，這也是面臨的挑戰(zhàn)。有關(guān)微創(chuàng)介入治療的進(jìn)展與選擇，可參考《神經(jīng)病理性疼痛學(xué)》和“神經(jīng)病理性疼痛介入治療管理”。

小結(jié)：NP 治療原則與策略是制訂治療方案的依據(jù)，首先應(yīng)盡快在軀體感覺(jué)系統(tǒng)上尋找感覺(jué)神經(jīng)可能損傷的部位與原因。應(yīng)用 NP 相關(guān)指南或共識(shí)所推薦的各種藥物時(shí)，盡可能從 NP 的原因或潛在機(jī)制著手，針對(duì)癥狀選擇合適的藥物進(jìn)行有效鎮(zhèn)痛。近年來(lái)國(guó)內(nèi)開(kāi)展的多種去除痛因、保護(hù)神經(jīng)的介入治療需繼續(xù)探索，目前主要缺乏大樣本高質(zhì)量 RCT 證據(jù)。我們自感任重道遠(yuǎn)，今后應(yīng)深入進(jìn)行各種微創(chuàng)技術(shù)的 RCT 研究，以獲得更多的支持證據(jù)，突破 NP 治療現(xiàn)狀，希望有越來(lái)越多的新治療方法給患者帶來(lái)福音。