隱匿型乳腺癌的臨床診治要點

隱匿型乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是指臨床觸不到腫塊，以腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌或其他部位轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)癥狀的乳腺癌。由于隱匿性乳腺癌少見，對于它的研究多數(shù)僅限于個案報道和小宗回顧研究，因而對此類乳腺癌的治療缺乏統(tǒng)一意見。本文對發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的隱匿性乳腺癌患者的診治要點進(jìn)行綜述。

1.臨床特點及診斷要點

Halsted于1907年首先報告了3例腋淋巴結(jié)腫大而乳房無腫塊，其后1～2年同側(cè)乳房出現(xiàn)腫塊的乳腺癌病例，并命名為“隱匿型乳腺癌”。傳統(tǒng)上OBC主要指乳腺無觸及腫塊而以腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的乳腺癌，目前對OBC診治評價系統(tǒng)都是建立在此定義下的。OBC發(fā)病率約占同期乳腺癌的0.3％～0.8％，國內(nèi)報道占0.7％左右。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，OBC的發(fā)病率會逐漸降低，乳腺超聲、鉬靶的普及，乳腺核磁共振和PET-CT廣泛應(yīng)用，使很多無可觸及腫物的患者發(fā)現(xiàn)乳房原發(fā)灶，從而更改診斷。

首先需要強調(diào)的是，大多數(shù)臨床和鉬靶攝影檢查出的腋窩淋巴結(jié)腫大都為良性淋巴結(jié)腫大。然而，一旦可疑為惡性，診斷則更具挑戰(zhàn)性。女性腋窩轉(zhuǎn)移癌最常見的是乳腺癌，此外還可能是淋巴瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，以及肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌或甲狀腺腺癌以及頭頸部鱗癌等。詳細(xì)詢問既往病史、家族史和細(xì)致查體至關(guān)重要。

除腋窩病灶以外，OBC患者乳房查體往往正常。如考慮腋窩病變來源于乳腺，則要進(jìn)行乳腺鉬靶和雙側(cè)腋窩、鎖骨上和內(nèi)乳淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查。如果上述檢測方法仍無法明確乳腺病變位置，則應(yīng)進(jìn)行腋窩腫大淋巴結(jié)穿刺活檢（細(xì)針吸或粗針吸組織活檢）。細(xì)針吸活檢要求有經(jīng)驗的細(xì)胞病理醫(yī)生完成，粗針組織吸活檢也要提供充足的組織以便判斷病變的組織學(xué)特點。如穿刺活檢無法明確診斷則應(yīng)進(jìn)行切除活檢。一旦明確了腋窩轉(zhuǎn)移的組織學(xué)來源是乳腺，且常規(guī)乳腺攝影片無法確定原發(fā)病變部位，則應(yīng)進(jìn)行雙側(cè)乳腺核磁共振檢查。

對于鉬靶和B超陰性的OBC，MRI檢查在尋找乳房原發(fā)灶方面具有重要作用。MRI對臨床和傳統(tǒng)影像學(xué)檢查陰性的乳腺癌具有高度的敏感性（85％～100％）和特異性（37％～97％）。Olson等對40例傳統(tǒng)檢查方法診斷為OBC的患者行MRI檢查，MRI發(fā)現(xiàn)可疑癌灶22例患者中21例（95％）在手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)乳腺病灶，12例MRI陰性的患者5例接受手術(shù)，4例（80％）未能找到癌灶。MRI高敏感特性使其有必要成為OBC常規(guī)檢查。MRI導(dǎo)向活檢技術(shù)則是更新的診斷手段，即MRI導(dǎo)向下直接穿刺活檢或?qū)Ыz定位后手術(shù)切除活檢。其定位成功率更高，檢查結(jié)果更可靠。Kuhl等發(fā)現(xiàn)，對B超和X線陰性、臨床未觸及腫塊的OBC進(jìn)行MRI導(dǎo)向下穿刺活檢，定位成功率99％，穿刺活檢成功率98％，敏感性為96％，特異性為100％，陽性預(yù)測值為100％，陰性預(yù)測值為97％。目前該技術(shù)在OBC中的應(yīng)用國內(nèi)尚未見到相關(guān)報道。

2.病理診斷及鑒別診斷

病理應(yīng)首先要鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)性副乳腺癌。如果在病灶周圍特別是癌巢間質(zhì)發(fā)現(xiàn)正常腺體，則可認(rèn)為是副乳腺癌；如果在病灶周邊未發(fā)現(xiàn)正常乳腺組織且有淋巴細(xì)胞或淋巴被膜包繞，則可認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。非乳腺來源的腫瘤發(fā)生乳腺和腋窩轉(zhuǎn)移的較罕見，約90％腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌來源于乳腺。

病理檢查可在光鏡下確定腫瘤是否為腺癌、鱗癌或淋巴瘤。腺癌和惡性黑色素瘤是造成乳腺和腋窩轉(zhuǎn)移的主要類型，如癌巢含篩孔樣或粉刺樣結(jié)構(gòu)則高度支持來自乳腺癌；含高柱狀分泌黏液的腺癌多來自胃、大腸；漿液性和黏液性乳頭狀癌則多來自卵巢；轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌細(xì)胞具有毛玻璃樣核，呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，可含有砂粒體；如細(xì)胞內(nèi)見到黑色素顆粒則支持黑色素瘤的診斷。

免疫組化染色評價具有重要的參考價值。S-100蛋白、HMB-45和MART-1在惡性黑色素瘤中呈陽性；HMB-45和MART-1在乳腺癌中呈陰性。GCDFP-15陽性則高度提示來源于乳腺。肺癌和甲狀腺癌TTF-1呈陽性，乳腺癌則為陰性，甲狀腺癌的甲狀腺球蛋白也呈陽性，甲狀腺髓樣癌中降鈣素陽性。非黏液性卵巢腫瘤中Wt-1的表達(dá)陽性，可與乳腺癌鑒別。結(jié)直腸癌通常為CEA陽性，CK7陰性和CK20陽性；乳腺腫瘤往往CK7陽性而CK20陰性。約30％的OBC的ER、PR呈陽性，而40％的均呈陰性?？谷?a href='http://www.genefish.cn/jb/rxa'>乳腺癌單抗M4G3對乳腺癌檢測具有較高的特異性，陽性率93.55％，腋窩淋巴結(jié)M4G3陽性的OBC病例，乳房切除后標(biāo)本經(jīng)全乳大切片檢查有84.62％患者可以找到微小的原發(fā)灶，而未找到原發(fā)灶的病例也可以找到重度乳頭狀瘤病/重度導(dǎo)管上皮增生，提示M4G3在OBC診斷中具有一定的應(yīng)用價值。

對于乳房切除后的手術(shù)標(biāo)本，病理檢查則盡可能尋找到原發(fā)病灶。有40％～80％病例可在切除的乳房標(biāo)本中找到原發(fā)病灶。所找到的病灶75％為浸潤性導(dǎo)管癌，5％左右為原位癌。此時病理診斷的準(zhǔn)確性直接取決于組織取材的范圍和細(xì)致程度。對于病理檢查找不到原發(fā)灶的OBC以下幾種可能的原因：1）原發(fā)癌灶可能已經(jīng)在術(shù)前的全身治療過程中消退；2）原發(fā)癌灶小且位于乳腺深部不易發(fā)現(xiàn)；3）原發(fā)癌灶周圍存在較多的結(jié)節(jié)狀增生腺體，真正的癌灶可能在組織取材和病理檢查中被遺漏。故而，全面細(xì)致的病理取材是必不可少的，“全乳大切片”檢查技術(shù)則有利于尋找到原發(fā)灶。

3.綜合治療的選擇

乳腺癌的治療包括對腋窩的治療、對乳房的治療和全身治療三部分，OBC也是如此。由于OBC相對少見，所以要通過大規(guī)模隨機臨床試驗制定標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方案不太現(xiàn)實。而目前有的小規(guī)模回顧性研究，由于缺少嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕颊吆Y選標(biāo)準(zhǔn)和治療路徑選擇，影響了這些研究結(jié)果的臨床指導(dǎo)價值。

3.1  乳房的處理

目前爭議的焦點是對乳房治療方式的選擇上，在2005年美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會對1 837名乳腺外科醫(yī)生進(jìn)行的一項調(diào)查中顯示，43％的醫(yī)生傾向于乳腺癌根治術(shù)，37％的醫(yī)生選擇全乳放療，其余則選擇單純觀察。

一般認(rèn)為，僅對患側(cè)乳腺單純觀察是不妥當(dāng)?shù)摹oroudi和Tiver的研究表明，接受乳腺局部治療的患者中位無復(fù)發(fā)生存期（182個月）明顯較對單純觀察者（7個月）長（P=0.003）。Shannon等發(fā)現(xiàn)未接受放療患者的局部復(fù)發(fā)率（69％）明顯高于接受放療者（12.5％，P=0.02）。Ellerbroek等也發(fā)現(xiàn)未接受放療的患者中57％在5年內(nèi)出現(xiàn)乳腺原發(fā)腫瘤，而接受乳腺放療照射的患者只有17％。但是，也有研究認(rèn)為延時治療，即當(dāng)乳房腫塊明顯時才給予治療也可具有一定的可行性。Merson等認(rèn)為延時治療，與直接切除乳房或乳房放療相比，生存率上無顯著差異。這樣處理的最大優(yōu)點是保留了乳房，然而，考慮到其較高的局部復(fù)發(fā)率，使許多患者喪失了一次根治的可能性；而且由于未明確原發(fā)病灶，給其精神上也帶來了一定的負(fù)擔(dān)，因此目前多數(shù)學(xué)者并不贊同此項治療措施。

1909年，Cameron提出對OBC的經(jīng)典外科治療方法：對缺乏乳腺原發(fā)灶臨床證據(jù)但腋窩可觸及癌性腫物的患者行同側(cè)乳房切除術(shù)以及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。直至目前，該術(shù)式依然是最常用的處理方式。直觀來看，乳房切除術(shù)是合理的，其最大的優(yōu)點是有可能在術(shù)后病理檢查中發(fā)現(xiàn)乳腺內(nèi)原發(fā)灶從而明確診斷，約40％～80％OBC可在切除的乳腺內(nèi)找到原發(fā)灶。Blanchard和Farley報道了35例隱匿性乳腺癌患者的治療結(jié)果，其中18例接受了乳房切除術(shù)，16例接受保乳手術(shù)治療。在16例保乳患者中，8例接受單純化療和/或單純放療，而另外8例則未接受任何進(jìn)一步治療。接受乳房切除治療患者（72.7％）的總生存期顯著高于未接受乳房切除的患者（35.7％，P=0.047）。此外，接受乳房切除的患者（72.7％）的無病生存率要明顯高于接受保乳治療的患者（35.7％，P=0.07）。盡管未對保乳治療的患者進(jìn)行分層，該組的局部復(fù)發(fā)率（81％）還是要顯著高于接受乳房切除術(shù)的患者（36％）。因此，在局部治療后補充化療和放療增加局部區(qū)域控制是必要的。

也有研究證明全乳放療代替乳房切除也是可行的，但需要標(biāo)準(zhǔn)的全乳房根治性放療。Meterissian發(fā)現(xiàn)在術(shù)后乳腺組織切片中非浸潤性乳腺癌和浸潤性腫瘤（＞1cm）各占全部病例的49％和75％，因此提出對某些患者可以保留乳房。Ellerbroek的研究中放療與乳房切除患者的長期生存率無明顯差別。Vlas-tos的研究則證實保乳放療組與全乳切除組在局部復(fù)發(fā)率（13％比15％），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（22％比31％），無病生存時間（72％比67％）和總生存率（79％比75％）均無顯著差異。當(dāng)然，以放療代替乳房切除也存在一定的缺陷：由于不能證實原發(fā)灶的存在及其位置，靶區(qū)及劑量選擇上存在爭議；同時全乳房根治性放療所致的纖維化造成乳房變形，與保留乳房所要求的美容效果相違背。

3.2  腋窩的處理

目前認(rèn)為對于OBC行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是有必要的。一方面可提供腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，準(zhǔn)確分期并提示預(yù)后，同時可提供足量的組織以檢測受體情況。另一方面可提高腋窩局部控制率。據(jù)報道，此類患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目通常比較高，平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為3~4枚。

腋窩放療則需要根據(jù)腋窩淋巴結(jié)情況來決定，由于伴有大量腋窩淋巴結(jié)受累或腋窩腫大淋巴結(jié)表面不光滑且固定的患者在單獨接受手術(shù)治療后腋窩局部復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，因此大多數(shù)OBC患者應(yīng)接受放療。對于進(jìn)行了腋窩清掃的患者，腋尖和鎖上淋巴結(jié)要照射，劑量為50Gy/25次。如果低腋窩區(qū)域沒有常規(guī)清掃，這個區(qū)域應(yīng)補充50Gy/25次的劑量。對該組人群的內(nèi)乳淋巴結(jié)照射應(yīng)該有選擇性個體化處理，全乳切除術(shù)后單獨內(nèi)乳淋巴區(qū)域照射會使整個胸壁得到覆蓋并且將胸腔內(nèi)部組織臟器的受量降到最低，尤其是心臟和肺。

3.3  全身治療

對于OBC的全身治療國內(nèi)外則較為一致?；煶３?yīng)用于新輔助或輔助治療當(dāng)中，內(nèi)分泌治療和靶向治療則可根據(jù)腋窩淋巴結(jié)中的雌孕激素受體和C-erbB-2表達(dá)情況來決定。

4.特殊情況

OBC有時也會遇到對側(cè)腋窩發(fā)生交叉轉(zhuǎn)移，一般發(fā)生在已經(jīng)接受治療的患者病情繼續(xù)發(fā)展，在一段時間后發(fā)生了對側(cè)腋窩轉(zhuǎn)移。有假說認(rèn)為這種特殊類型的轉(zhuǎn)移是由于腫瘤細(xì)胞通過皮下組織和真皮淋巴管細(xì)胞越過了鎖骨到達(dá)對側(cè)乳腺而造成的。Nielson等連續(xù)對84例浸潤性乳腺癌患者進(jìn)行尸檢，結(jié)果16％患者在對側(cè)乳腺或腋窩中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。其中有8例患者僅在對側(cè)。

兩點原因造成了對交叉轉(zhuǎn)移的治療具有挑戰(zhàn)性。首先，對于對側(cè)腋窩的交叉轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道很少，限制了我們對于它的自然病程的了解。其次，醫(yī)師面臨的重要問題是將該組患者歸類為Ⅱ期或者是Ⅳ期的問題。在按照Ⅳ期乳腺癌進(jìn)行治療之前，應(yīng)除外對側(cè)乳腺新癌，包括累及區(qū)域淋巴結(jié)或者以只發(fā)生于腋窩受累的第二原發(fā)隱匿性乳腺癌的情況。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：如果組織學(xué)和分子標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)新發(fā)病變和最初的乳腺癌有所不同，則認(rèn)為患者是在不同時間發(fā)生了對側(cè)腋窩陽性的乳腺癌（Ⅱ期)。無論如何，重復(fù)有關(guān)轉(zhuǎn)移性癌的檢查有助于明確患者發(fā)生了交叉轉(zhuǎn)移還是新發(fā)乳腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

如果發(fā)生了交叉轉(zhuǎn)移，對于對側(cè)局部區(qū)域治療尚不明確。除了要根據(jù)患者的最初分期，發(fā)生交叉轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如果存在）的時間對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行判斷外，系統(tǒng)性的治療也是必不可少的。至于是否給予患者手術(shù)和（或）放射治療以及什么時間給予系統(tǒng)性的治療還不明確。然而，如果患者意愿強烈并且全身疾病可控制，對于此類患者進(jìn)行局部治療也是合理的。

5.預(yù)后

OBC患者AJCC分期一般為T0N1-2M0期，歸為Ⅱ期，隱預(yù)后等同或略好于同等分期的伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的普通乳腺癌。Merson等則認(rèn)為OBC的出現(xiàn)是因為“在局部水平具有較強的宿主防御反應(yīng)。在腫瘤生長的初期階段，宿主的免疫力有效地控制了抗原性較強的原發(fā)瘤的生長”。劉鵬等2007年報道68例OBC，全組5、10年生存率分別為77.9％和58.2％。

許多學(xué)者對OBC的預(yù)后因素進(jìn)行了評估。Vlastos等的研究也指出，無論選擇哪種手術(shù)治療方式，陽性淋巴結(jié)數(shù)目才是影響生存的決定因素：淋巴結(jié)陽性數(shù)目在1~3枚時5年生存率為87％，而大于4枚時僅為42％（P＞0.000 1）。Campana等的研究也得到了相似的結(jié)論，在隱匿性乳腺癌患者中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目未超過4枚的患者5年生存率為91％，而超過4枚的僅為65％（P=0.03）。由于目前報道多來源于小樣本量的回顧性研究，可信的預(yù)后析仍然有待繼續(xù)探索。

6.小結(jié)

OBC是一種少見的乳腺癌表現(xiàn)。對于這類患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行完善的術(shù)前檢查，不僅需要包括標(biāo)準(zhǔn)的雙側(cè)乳腺攝影片，還要通過超聲和核磁共振評估雙側(cè)乳腺和腋窩淋巴結(jié)，以尋找原發(fā)病灶。由于此類患者具有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此不推薦單純對乳腺進(jìn)行觀察，乳房局部治療應(yīng)包括全乳切除，也可以考慮保留乳房聯(lián)合全乳放療。同時也應(yīng)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃以提高局部控制并且完善分期。此外，患者還可以接受新輔助或輔助化療，內(nèi)分泌治療和靶向治療則可根據(jù)腋窩淋巴結(jié)中的雌孕激素受體和C-erbB-2表達(dá)情況來決定。雖然隱匿性乳腺癌伴腋窩轉(zhuǎn)移患者的疾病分期為T0N1-2M0期，但比同期別原發(fā)性乳腺癌預(yù)后更好，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，尤其是＞4枚轉(zhuǎn)移與4枚或以上轉(zhuǎn)移相比仍然是最為可靠的預(yù)測結(jié)局的因素。