應(yīng)關(guān)注帕金森病相關(guān)疼痛的研究

? ??本文轉(zhuǎn)載自中華醫(yī)學(xué)雜志 ?2015年2月第95卷第7期? ? ? ?作者：劉春風(fēng) ?毛成潔（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）



? ? ?由于多巴胺能藥物的不斷涌現(xiàn)，帕金森病(PD)的大部分運(yùn)動(dòng)癥狀能得到良好的控制，但仍然有很多的問題困擾著我們，直接影響患者的生活質(zhì)量與工作能力。最近Deane等對(duì)PD患者、醫(yī)生、護(hù)理人員進(jìn)行的調(diào)查顯示，在等待根治或有效治療的時(shí)候，需要開展的排名前十的研究中，首位是解決平衡問題，其次是減少患者的焦慮和抑郁，而減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥僅排在第三位。盡管這是一個(gè)基于西方人群的調(diào)查，但這些問題同樣是我們應(yīng)該關(guān)注的。在篩選出的26個(gè)被關(guān)注的問題中僅僅30％是運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的問題，更多的是非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括認(rèn)知、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、胃腸道癥狀、疼痛等，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀不但有較高的發(fā)生率，而且可出現(xiàn)在疾病初期，伴隨在PD進(jìn)展的整個(gè)過程中，甚至出現(xiàn)在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，有時(shí)可成為影響患者生活質(zhì)量的主要原因。而其中合并的疼痛在臨床未被重視，在早期還常常是導(dǎo)致診斷延誤的重要原因。

一、PD相關(guān)疼痛缺乏特征性，需要更實(shí)用的分類方法

? ? ? 疼痛在PD中是很常見的，無論是疼痛的部位，還是疼痛的性質(zhì)都缺乏特征性。PD疼痛可表現(xiàn)為肩痛、四肢痛、背痛、腰痛、頭痛等，其中以下肢痛最常見，發(fā)病率為47.2％，其次為背痛，發(fā)病率14.3％，上肢痛及肩痛的發(fā)病率分別為13.8％、12.4％，而這些疼痛常常被誤診為腰椎間盤突出、頸椎病等。PD相關(guān)疼痛可以分為包括骨骼肌疼痛、肌張力障礙性疼痛、放射性疼痛以及中樞性疼痛等。我們發(fā)現(xiàn)骨骼肌疼痛是PD患者最為常見的疼痛類型，多巴胺能藥物可以改善PD患者部分疼痛，但還沒有發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀、多巴胺能藥物與疼痛之間的確切關(guān)系。針對(duì)癥狀波動(dòng)的患者，Silva等報(bào)道經(jīng)帕金森藥物治療后，關(guān)期疼痛緩解率僅為28.6％。而且Negre-Pages等提出關(guān)期疼痛經(jīng)PD藥物治療后，不但沒有緩解，反而有加重現(xiàn)象。

? ? ??目前有很多PD相關(guān)疼痛的分類標(biāo)準(zhǔn)，通常選擇Ford分類法，即依據(jù)潛在的病因?qū)⑻弁磩澐譃橐韵挛孱悾汗趋兰√弁?、運(yùn)動(dòng)障礙性疼痛、根性疼痛、靜坐不能或坐臥不安導(dǎo)致的疼痛、中樞性疼痛。但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)這一分類存在一定的缺陷，很多患者的疼痛很難分類在其中，這一分類對(duì)治療的選擇也沒有指導(dǎo)作用。

二、PD相關(guān)疼痛的機(jī)制不清晰

? ? ? PD相關(guān)疼痛的機(jī)制還未明確，Scherder等將PD相關(guān)疼痛系統(tǒng)分為內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)和外側(cè)疼痛系統(tǒng)。內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)從尾端到嘴端由臂旁核、藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦板內(nèi)核和正中核、丘腦腹側(cè)尾端小細(xì)胞核、腹側(cè)尾端室間孔核、島葉、被蓋、第二軀體感覺皮質(zhì)、額前扣帶回、杏仁和海馬等組成。內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)與疼痛的始動(dòng)、認(rèn)知、記憶以及自主反應(yīng)有關(guān)。臨床神經(jīng)生理研究提示PD患者疼痛處理通路異常，PD伴中樞性疼痛患者在服用左旋多巴后，疼痛屈肌反射測定的客觀痛閾較關(guān)期時(shí)升高。而在對(duì)無疼痛的PD患者進(jìn)行的痛覺誘發(fā)試驗(yàn)亦提示PD患者疼痛傳入處理存在異常，無疼痛的PD患者激光誘發(fā)電位的N2/P2PD幅度較正常人降低。我們的研究發(fā)現(xiàn)PD患者正中神經(jīng)感覺受損及痛覺耐受閾值下降，且伴發(fā)疼痛PD患者雙手痛覺耐受閾值下降更明顯。最近的一些報(bào)道顯示PD患者相比與年齡相仿的健康受試者其周圍神經(jīng)病的發(fā)生率增高。

? ? ??一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)基底節(jié)區(qū)在疼痛調(diào)節(jié)中的作用，例如：對(duì)麻醉小鼠進(jìn)行熱痛刺激，殼核及尾狀核神經(jīng)均有明顯反應(yīng)。對(duì)動(dòng)物模型的殼核與尾狀核注射生長抑素，能起到止痛作用。神經(jīng)外科方面的研究同樣支持基底節(jié)可能參與了疼痛調(diào)節(jié)，PD相關(guān)疼痛在蒼白球毀損術(shù)后得到明顯主觀改善，單側(cè)或雙側(cè)深部腦刺激(DBS)術(shù)后能使晚期PD患者的疼痛改善。這些結(jié)果表明PD疼痛的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都可能參與，而除多巴胺能以外，5羥色胺等其他神經(jīng)遞質(zhì)也參與其中。

三、PD疼痛與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)

? ? ? ?PD患者的慢性疼痛可以由運(yùn)動(dòng)癥狀引起，也可以獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)癥狀之外?；坠?jié)區(qū)尤其是紋狀體以及中腦邊緣區(qū)域多巴胺能缺陷可導(dǎo)致內(nèi)源性疼痛抑制系統(tǒng)功能紊亂，除了疼痛處理和多巴胺產(chǎn)生系統(tǒng)在腦區(qū)重疊外，受多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)影響的認(rèn)知和情感功能在腦內(nèi)也有很多重疊。認(rèn)知和情感也影響患者的疼痛體驗(yàn)。抑郁可能是導(dǎo)致疼痛的主要因素。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)伴慢性疼痛PD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)為延遲記憶障礙。在病程、性別、發(fā)病年齡、左旋多巴日等效劑量無差異情況下，伴慢性疼痛PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀更重，認(rèn)知更差，更加容易出現(xiàn)一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀。慢性疼痛的PD患者，更加容易出現(xiàn)其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，主要體現(xiàn)在體重減輕、抑郁情緒、失眠、不安腿等方面。

四、PD相關(guān)疼痛的治療困難重重

? ? ? ?目前帕金森相關(guān)疼痛的藥物治療存在很多爭議，無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床上更多的是經(jīng)驗(yàn)治療。僅大約一半疼痛患者使用鎮(zhèn)痛藥物治療。一方面，可能由于慢性疼痛定義及分類不明確，另一方面可能鎮(zhèn)痛藥物不能有效改善各類PD相關(guān)疼痛，患者依從性差。除了使用鎮(zhèn)痛藥物外，有研究報(bào)道，大約11.8％的PD患者使用抗抑郁、解痙、抗驚厥等其他藥物治療。當(dāng)藥物不能簡單有效緩解癥狀時(shí)，腦深部電刺激術(shù)(DBS)在改善晚期患者運(yùn)動(dòng)癥狀、日常生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)以及運(yùn)動(dòng)障礙方面有一定的作用，并且臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)疼痛亦有一定的緩解作用。最近有研究報(bào)道在初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)反復(fù)經(jīng)顱磁刺激能明顯減輕PD病人關(guān)期肌張力障礙相關(guān)性疼痛，這種方案還需要更進(jìn)一步研究證實(shí)。脊髓電刺激(SCS)在改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)可以減輕疼痛的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、頻率等，對(duì)疼痛亦有一定的緩解作用。由于PD相關(guān)疼痛的機(jī)制不清，缺少針對(duì)PD相關(guān)疼痛的治療方案，大多數(shù)情況下需要綜合治療