微小甲狀腺乳頭狀癌深析

甲狀腺乳頭狀癌約占甲狀腺癌病理類型的85%以上，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC )是甲狀腺乳頭狀癌中最常見的病理類型，被WHO定義為最大直徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌，有報道稱目前其幾乎占到了甲狀腺乳頭狀癌的近一半[1-2]。既往PTMC主因聲嘶、頸部淋巴結腫大或切除甲狀腺良性病變時偶然發(fā)現(xiàn)而被病理檢查所證實，及通過影像學進行其他檢查或在尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)（隱匿癌）。有尸檢材料證實，隱匿性甲狀腺乳頭狀癌的最大徑多為3.0~9.9mm,檢出率為0.5%~5.2%。而30歲以上的健康婦女中PTMC的發(fā)病率為3.5%,接近當時尸檢中隱匿癌的發(fā)病率及1000倍于臨床甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率（1.9/100000~11.7/100000,女性）[3-4]。近年來PTMC常因行甲狀腺超聲檢查及在頸動脈粥樣硬化等的評估中被發(fā)現(xiàn)，PTMC的發(fā)現(xiàn)率明顯提高。盡管PTMC的發(fā)病率存在地域上的不同，但在全球范圍內PTMC的發(fā)病率均有明顯的增加。有報道稱在美國PTMC的發(fā)病率近年來增加了4倍以上，這不僅是由于敏感的甲狀腺超聲檢查的增多、超聲引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy)病理檢查的開展，也與肺瘤發(fā)病數(shù)量的絕對增多有關[4]。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了重要的臨床問題，即如何處理這些小而低風險的PTMC。一方面由于大多數(shù)PTMC表現(xiàn)為良性臨床經過，通常為惰性及無害，但另一方面卻有極少數(shù)PTMC的臨床表現(xiàn)的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點，如伴有頸部淋巴結的轉移（可巨大）及復發(fā)等，造成臨床治療方案的不統(tǒng)一及爭議。因而，尋找鑒別這些侵襲性病例的標志物，尤其在術前有助于指導PTMC的治療、分層管理及判斷預后，正引起國內外同行的廣泛關注[5]。

　　PTMC可出現(xiàn)頸部淋巴結轉移，有報道稱轉移率為8.1%~56.0%[6-8]。大量觀察顯示PTMC出現(xiàn)頸部淋巴結轉移的高危因素包括：男性、發(fā)病年齡1cm3時[10]。腫瘤原發(fā)部位與頸部淋巴結轉移的相關性也有報道。腫瘤位于甲狀腺中間1/3的中部、直徑>5mm、中青年、男性、葉內多灶、包膜浸潤等因素均與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結轉移相關，其中腫瘤位于甲狀腺中1/3中部的PTMC其中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率最高（57.5%),腫瘤位于峽部者轉移率居第二位(44.3%)；腫瘤位于甲狀腺上葉、中1/3中部及直徑>5mm與側頸部淋巴結轉移率相關，其中位于甲狀腺上葉及中1/3中部者側頸部淋巴結轉移率分別為8.6%及8.3%。如伴有巨大淋巴結轉移或甲狀腺包膜外浸潤的PTMC便具有癌特有的高風險及預后[11]。同時伴有或不伴有淋巴細胞性甲狀腺炎的PTMC兩者頸部淋巴結的轉移率分別為10.4%和6.7%，前者頸淋巴結轉移率較高，提示伴有淋巴細胞性甲狀腺炎可能作為頸部淋巴結轉移的風險因子，建議對同側頸中央?yún)^(qū)淋巴結進行預防性清掃，但兩者差異無統(tǒng)計學意義[6,12—13]。

　　在免疫組織化學染色方面，早期觀察發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉移的PTMC其獨特的免疫組織化學表型為p27表達的缺失及cyclin D1的高表達。Nakamura等[14]在出現(xiàn)轉移的病例中發(fā)現(xiàn)E-cadherin的陽性率為78.5%，其在腫瘤浸潤的表達明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結轉移灶中則腫瘤邊緣表達少見。提示E-cadherin的表達與侵襲性的邊界有關，具有內在的惡性潛能，但轉移癌胞或許經歷了上皮-間質轉化及間質-上皮轉化的過程。Kunavisarut等[15]觀察表明，上皮細胞粘附分子（EpCAM)在非轉移組呈強陽性表達，在轉移組則明顯變弱，在非轉移組為陰性表達，而在轉移組呈陽性表達，說明EpCAM的表達缺與PTMC頸部淋巴結轉移相關。Kim等[16]觀察到COX2在PTMC組織中的表達最強，且在淋巴結陰性者表達較陽性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達率最低，認為COX2的表達可提示甲狀腺癌的早期階段。

　　對一組4000例PTMC病例資料進行Meta分析的結果證實其復發(fā)率為3.3%[17]。關于PTMC出現(xiàn)復發(fā)的相關因素目前報道較少，有人認為甲狀腺外浸潤（T3）是影響復發(fā)的獨立因素，75%以上的復發(fā)病例中同時伴有頸部淋巴結的轉移，而某些伴有巨大淋巴結轉移的病例會引起復發(fā)，并可引起癌相關性死亡。故更新的TNM分期系統(tǒng)更強調淋巴結轉移而非腫瘤直徑對提示預后的重要性[18]。

　　目前對PTMC的切除范圍尚有爭議。有報告發(fā)現(xiàn)，對319例行甲狀腺全切術后的PTMC病例中有77例（24.1%)為雙側性，認為腫瘤直徑≥5mm及單葉多灶為雙側性PTMC的獨立預后因素，對這部分患者考慮行甲狀腺全切可能更多獲益[19]。類似的觀察也支持對多灶性PTMC的治療同傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌，觀察發(fā)現(xiàn)75%伴有頸部淋巴結轉移的PTMC病例為多灶性，也有處于N0PTNM的多灶性病例，它們在甲狀腺全切后5年內不同時間發(fā)生了轉移[19]。

　　在對PTMC的治療態(tài)度方面，以日本甲狀腺?？漆t(yī)院Kuma醫(yī)院為代表的觀點認為多數(shù)PTMC不生長或生長緩慢，可以進行積極地觀察（1~2次超聲檢查/年），極少數(shù)病例出現(xiàn)進展信號（腫塊增大>3mm、頸部淋巴結轉移征象等）后再行手術也為時不晚。這樣可將非傳統(tǒng)的處理回歸經典的外科治療，避免不必要的手術。因外科治療可出現(xiàn)并發(fā)癥并浪費不必要的社會醫(yī)療資源[20]。確定和診斷低風險PTMC后即刻手術可能招致大部分患者的過度治療。一組對2000例低風險PTMC病例進行隨訪22年，其中密切隨訪的1235例患者中，10年內僅8%的病例出現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶增大3mm以上，3.8%的病例顯示異常淋巴結腫大及出現(xiàn)轉移，無死亡病例，故對于PTMC患者強烈推薦以觀察作為首選[21]。一種觀點則認為甲狀腺全切或近全切為PTMC的治療選擇，目的是摧毀多灶性病變及減少復發(fā)的可能性。觀察發(fā)現(xiàn)PTMC呈多中心者達24.2%(37/138)、淋巴結轉移率達48.1%，支持甲狀腺全切及頸部淋巴結清掃為最佳治療方案[21]。

　　Chang等[22]報道613例PTMC病例手術后發(fā)現(xiàn)239(39.0%)有中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，術中并發(fā)癥永久性喉返神經損傷、低血鈣及術后大出血各2例，認為在可接受范圍內，中央?yún)^(qū)淋巴結清掃可用于全部PTMC病例。

　　已報道PTMC中BRAFV600E、平均突變率為47.8%(29%~83%)，可見于77%的進展期及32%無進展期的PTMC病例[2，7，18]。突變狀PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤、淋巴結轉移及進展相關，已成為高特異性的診斷標志物及有價值的預后因子用于PTMC的風險評估，并已在液基細胞學檢查標本中獲得成功，為術前提示PTMC的生物學行為、支持侵襲性術式提供了依據(jù)[23]，其以免疫組織化學染色替代方法也已可行。

　　關于術中冷凍病理診斷PTMC，其前提條件仍應強調遵循取材規(guī)范，注意對送檢標本的全面檢查，包括平行及書頁狀的切開，每片厚度不應超過5mm，應對每片組織仔細檢查，輕柔的觸摸是否有小結節(jié)，尤其注意白色小結節(jié)、結節(jié)是否有包膜、包膜情況、結節(jié)與周圍甲狀腺之間的關系等[24]。即使如此，由于PTMC體積小，在大體檢查時仍常被漏掉。有研究結果顯示術中冷凍病理診斷PTMC的敏感性低[25]，文獻報道僅為36.3%[26]，總體甲狀腺腫塊冷凍延遲診斷率為46%[27]。故PTMC在術中冷凍診斷中常有遺漏而延遲診斷的情況。甲狀腺術中冷凍的診斷價值更多地是在于確認有無淋巴結轉移和甲狀旁腺，而不是對甲狀腺腫物的術式選擇上，應提請臨床醫(yī)師注意。另外，PTMC在術中冷凍切片鏡下觀察時應注意多數(shù)病例不見包膜，但也可出現(xiàn)纖維包裹型PTMC；直徑2mm者則常見間質纖維組織的增生。

　　最近包括24位病理學家等專家在內的研究組提出了“伴乳頭樣核的非浸潤性濾泡性甲狀腺腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP)的概念，將既往的包膜內濾泡型乳頭狀癌從癌中區(qū)分出來，認為不需切除全部的甲狀腺、不需放射治療、甚至不需要定期復診[28]。其可能對纖維包裹型PTMC的診斷和治療策略也會帶來新的調整，有待臨床和病理實踐的再驗證。

　　綜上所述，男性患者、年齡5mm、出現(xiàn)甲狀腺包膜外浸潤、雙側發(fā)生、多灶性病變、特殊病理亞型、BRAFV600E突變陽性、cyclin D1陽性表達等因素是PTMC出現(xiàn)淋巴結轉移和預后較差的危險因子。尚有人報道病灶內出現(xiàn)小灶狀壞死和骨化也可見于遠處轉移病例。這些結論反映出對PTMC臨床病理學、診斷與預后判斷的觀察等當面的觀察歷史由來已久，但其明顯增高的發(fā)病率及少數(shù)病例呈惡性經過的現(xiàn)狀帶來的處理原則的爭議和挑戰(zhàn)，使得對PTMC的深入探索方興未艾[28—29]。病理學檢查對PTMC在術前、術中和術后診療策略的確定上都發(fā)揮著引領作用，病理檢查診斷報告應盡可能對 PTMC的病變特征做出全面描述。期盼病理學研究能在更深層次上為PTMC的防治提供新的理論依據(jù)。